沃斯 vs 克里克：三域生命与中心法则

对话背景#

这场对谈没有发生过。卡尔·沃斯（Carl R. Woese, 1928–2012）在伊利诺伊大学厄巴纳—香槟分校读核糖体 RNA；弗朗西斯·克里克（Francis Crick, 1916–2004）1957 年在伦敦讲过蛋白质合成，1970 年在剑桥医学研究理事会分子生物实验室澄清中心法则，1976 年后主要在索尔克研究所。两人没有就三域系统当面争执。

对话的时间落在 1977 年之后、2004 年克里克去世之前。1977 年 11 月，沃斯与乔治·福克斯在《美国科学院院刊》发表两页半的短文《原核生物域的系统发育结构：原始界》，一张表，把细胞生命分成三条原初谱系。同年 10 月，福克斯、马格鲁姆、鲍尔奇、沃尔夫与沃斯把产甲烷菌的 16S 目录单独印出。1990 年，沃斯、奥托·坎德勒与马克·威利斯把三条谱系正式叫作域：细菌、古菌、真核生物。克里克这边，中心法则的公开表述是 1958 年的《论蛋白质合成》，1970 年 8 月 8 日又在《自然》上写了一篇短文，专门纠正「中心法则被逆转」的读法。

下文把两条文献线索放到一张桌上：一边是信息在细胞内怎样流动，一边是生命之树有几根主干。文中不写实验室操作步骤。

第一幕：16S 与第三域#

沃斯：克里克博士，您的中心法则管的是细胞内的信息方向。我想谈的是另一张图：生命之树有几根主干。1977 年以前，教科书把细胞生命切成两半——有核的真核生物，没有核的原核生物。原核被当成一个自然类群。

克里克：卡尔，我知道你在核糖体 RNA 上做了很长时间。你看见了什么？

沃斯：第三条谱系。1977 年 11 月那篇院刊论文只有两页半、一张表，题目却把「原始界」写进副标题。我们当时的三个词是真细菌、古细菌，以及「原始真核」——指真核细胞质里那一套装置的祖先，不是已经长好细胞核的细胞。数据不是全序列。1971 年起我们在伊利诺伊用 T1 核糖核酸酶把 16S 切成寡核苷酸目录，用关联系数 $S_{AB}$ 两两比较：共有的六聚体及以上，比上两份目录的总长度。当年 1 月，福克斯、佩希曼和我已先把这套目录法用在芽孢杆菌系统学上。产甲烷菌彼此近，跟大肠杆菌、芽孢杆菌、蓝细菌都远。

克里克：同年 10 月那篇把十种产甲烷菌单独分类的论文，我看过摘要。它们被写成「只与典型细菌远缘相关」。

沃斯：对。更早一点，1977 年 8 月《分子进化杂志》上，鲍尔奇他们已经写过：产甲烷菌与典型原核的分歧，可能比蓝细菌从细菌主干分出去还要古老。形态上它们都没有细胞核，分子目录却不认这张脸。

克里克：所以「原核」是一张形态信封，不是一个单系类群。

沃斯：正是。古菌后来才加上极端嗜盐菌、嗜热嗜酸菌。1977 年桌上主要是产甲烷菌。名字也改过：1990 年我们把「古细菌」改成古菌，把三界升成三域——细菌、古菌、真核生物。五界说和原核—真核二分，都盖不住这三根原初分枝。

克里克：你选核糖体 RNA，是因为它慢。

沃斯：所有细胞都有核糖体。小亚基 RNA 足够长、足够保守，适合看很深的分歧。它不是分子钟的精确秒表，是一把够用的尺子。形态会骗人；这段分子不太会。

第二幕：中心法则在三域里怎么实现#

克里克：三域系统跟中心法则有什么关系？信息仍然是核酸到蛋白质吗？

沃斯：方向没变。DNA 到 RNA 到蛋白质，在已知的细胞生命里都成立。变的是机器。古菌的 DNA 依赖 RNA 聚合酶，亚基数目和真核生物的 RNA 聚合酶 II 一类，不像细菌那台相对简单的酶。启动子附近有 TATA 样元件，起始要 TATA 结合蛋白和转录因子 B，同源物是真核的 TBP 和 TFIIB，不是细菌的 σ 因子。

克里克：这些细节是 1977 年之后补上的。齐利希他们 1980 年代初比较古菌聚合酶的组分，才把「同一类型」说硬。

沃斯：核糖体 RNA 先画出分枝，生物化学后把分枝填实。膜脂也是：古菌用醚键连接的类异戊二烯链，甘油骨架的立体化学是 sn-甘油-1-磷酸，跟细菌、真核的酯键脂肪酸、sn-甘油-3-磷酸不是同一套。没有细胞核的细胞，内部可以完全不是「小一点的大肠杆菌」。

克里克：形态把它们推进同一只抽屉。分子把抽屉拆掉。

沃斯：翻译也有痕迹。古菌和真核的起始甲硫氨酸不甲酰化，细菌用甲酰甲硫氨酸。延伸因子对白喉毒素的敏感性，古菌又跟真核一边。细胞膜的立体化学也站在分子一边：古菌甘油骨架是细菌、真核那一套的对映体，不是「稍稍改过的细菌膜」。中心法则给出信息的交通规则；三域给出执行规则的三套车间。车间不同，并不推翻交通规则。

克里克：这很像同一套句法，三套口音。句法是编码规则，口音是聚合酶和核糖体。

沃斯：所以生命之树必须画在分子上。把「没有核」当成亲缘，等于把鲸鱼和鱼放在一起，只因为都会游。

第三幕：法则禁的是哪一支箭头#

克里克：1970 年 6 月 27 日，《自然》把特明与水谷、巴尔的摩两篇论文挨着刊出：RNA 肿瘤病毒颗粒里有以 RNA 为模板合成 DNA 的酶。同期新闻标题写成「中心法则被逆转」。我同年 8 月 8 日写了一篇短文，不是认错，是纠正读法。

沃斯：许多人把中心法则记成「只能 DNA→RNA→蛋白质」。

克里克：那是沃森教科书里更顺口的箭头，不是我 1957 年 9 月 19 日在伦敦那次讲演里的意思。1958 年印出的《论蛋白质合成》说的是：序列信息一旦进入蛋白质，就不能再出来。1970 年那篇把允许的转移画清楚——DNA 与 RNA 之间的复制、转录、反向转录，原则上都可以；硬禁令是蛋白质到蛋白质、蛋白质到核酸。反转录落在我从未禁止的格子里。我预料它少见，没说它不可能。

沃斯：所以特明没有推翻你，他填了一格虚线。

克里克：对。中心法则管的是残基对残基的序列信息传递，不是细胞里所有化学。1970 年我也提到羊瘙痒症那种怪病：若感染性因子主要是蛋白质，那会是另一类惊讶。那是后话。核心句子没变：信息进了蛋白质，就出不来。

沃斯：三域没有提供从蛋白质倒流回核酸的细胞途径。古菌的转录装置再像真核，箭头仍然朝同一个方向。你的禁令比「原核」这个词更经得住三域的冲击。

克里克：1955 年我在 RNA 领带俱乐部传过一份便条，讲适配器：氨基酸不能直接认密码子，必须有一小段核酸把氨基酸带到模板上。布伦纳给它起了「适配器假说」这个名字。后来那是 tRNA。同一篇 1958 年的讲演里还有序列假说：基因的信息就是碱基的线性次序。序列假说、中心法则、适配器，是同一套逻辑的三块。你的核糖体 RNA 目录，其实是在读这块逻辑最古老的硬件——翻译车间自己的骨架。

第四幕：遗传密码——冻结的偶然，还是立体化学#

沃斯：说到密码，我们 1960 年代就吵过，只是不在同一张桌上。1965 年我在院刊写《遗传密码的进化》，主张密码子分配不是纯随机：氨基酸与密码子或反密码子之间可能有过立体化学亲和。1967 年那本《遗传密码》把翻译的起源写成一个逐步变准的过程。

克里克：1968 年我在《分子生物学报》写《遗传密码的起源》。早期可能只编码少数氨基酸，密码子很快被用满，后来再替换，直到改不动。改不动，是因为太多蛋白质已经按这张表来读；再改就是大规模致死。这叫冻结的偶然。表在所有生物里相同，是因为大家来自同一群能够互读的祖先。

沃斯：冻结解释了为何今天难改。它不太解释最初为何是这张表，而不是另一张。若早期翻译很不准、细胞间还在大量交换基因，立体化学和误差最小化都可以在冻结之前起作用。

克里克：两种说法不必互斥。偶然可以发生在有化学偏好的骰子上。重要的是：到了我们能认出来的共同祖先，密码已经通用。通用，才让你用同一套 16S 尺子去量三域。

沃斯：这也是为什么核糖体是钥匙。翻译把基因型接到表型上。密码一旦冻结，细胞才真正变成可以有谱系的东西。在那之前，谈「一株祖先」可能太早。

第五幕：RNA 世界与原始细胞#

克里克：这和 RNA 世界怎么接？吉尔伯特 1986 年才给这个假说起名字。更早，里奇 1962 年、你 1967 年的书、我 1968 年那篇、奥格尔同一时期，都把 RNA 写成既可存信息又可催化的候选。

沃斯：我不反对有过一个以 RNA 为主的阶段。核糖体的肽基转移中心是 RNA，这是后来结构生物学才钉死的，但方向对：翻译本身像是核酸世界留给蛋白质世界的桥梁。1977 年我们写过 progenote：一种基因型与表型之间的耦合尚未做完的原始实体。它不是培养皿里的一株菌。

克里克：原始细胞必须已经有复制、转录、翻译的基本回路。否则三域不会共用同一套密码和同一台核糖体核心。

沃斯：回路可以很粗糙。1998 年我在院刊写《普遍祖先》：早期「遗传温度」很高，突变率高，横向基因转移是常态，不是例外。普遍祖先不是一株可以培养的菌，是一群共同演化的细胞共同体。它有物理历史，没有干净的家谱。树只在外围才变成生物体之树。

克里克：这比「一个细胞，然后三分」难画。

沃斯：难画，是因为根部不是分叉，是退火。信息处理变准之后，横向转移的范围缩小，谱系才稳下来。三域是温度降下来以后的产物，不是一开始就立在那里的三根柱子。

克里克：间接证据仍是比较。没有化石核糖体可挖。你比较现存分子，倒推祖先的特征——方法上像达尔文比较现存物种，工具换成了序列。

沃斯：达尔文没有分子。他的直觉仍然对：细胞生命有共同来源。来源不必是一个个体。

第六幕：第四域、病毒，以及树变成网#

克里克：有没有第四种细胞生命？

沃斯：到目前为止，所有已知细胞都落在三域里。极端环境里可能还有没培养出来的枝，那是采样问题，不是已经看见第四域。病毒不是细胞。它们没有自己的核糖体，必须进宿主的翻译车间。中心法则在病毒里显得更花：有 DNA 病毒、RNA 病毒、反转录病毒。花的是实现，不是「蛋白质可以往回写核酸」。

克里克：病毒把允许的箭头用全了。细胞把常用的箭头走成了习惯。

沃斯：水平基因转移是另一层。中心法则描述信息在一个细胞内怎么走；水平转移描述基因在细胞之间怎么走。树的分枝会重新连上。根部若转移是瘟疫级的，树更像网。1990 年的三域图是主干；主干之外，网一直在织。

克里克：这跟「原核是一类」的错误不同。原核是用错了性状。网是承认正确的树也会有横向的边。

沃斯：对。细菌在数量和代谢花样上仍然最大。进化不是从细菌爬到古菌再爬到真核的梯子。三域各有生态位。真核与古菌在信息处理上更近，不表示细菌是「低等」。

克里克：1957 年那次讲演末尾，我说过将来可以用序列读进化。当时几乎没有序列。你把这句话做成了系统学。

沃斯：做成了，也暴露了限度。16S 画的是核糖体的历史。基因组里别的基因可以讲别的故事。一棵树不够时，就承认森林。

第七幕：普遍性与实现#

克里克：听下来，中心法则比我 1970 年担心的更稳，三域比 1977 年那张表更乱。稳的是禁令，乱的是车间和根部。

沃斯：禁令稳，是因为它足够窄。它不规定聚合酶长什么样，只规定蛋白质不能把序列写回核酸。三域证明：窄的规则可以配上很不一样的实现。古菌的「编译器」更像真核，不像细菌——这是亲缘，不是对法则的修订。

克里克：我这边交出的是交通规则和适配器。你这边交出的是：执行规则的细胞，原来有三个大家族，而家族在根上还曾共用一个嘈杂的基因池。

沃斯：埃恩斯特·迈尔后来用五界和表型来反对把古菌升到与真核同级。他要的是生物体分类：动物、植物、真菌，眼睛能看见的界。我们要的是细胞谱系：信息处理机器分成三套，比动物和植物之间的差别更深。那是管辖权之争。分子差得足够深，域这个阶层才有意义。管辖权可以辩论；寡核苷酸目录上的距离不能用显微镜下有没有核来抹掉。

克里克：我们都没看见生命之树的最终形状。你 1998 年已经把根画成共同体。后人会用更多基因组去改这张图。改图的人仍然要遵守同一条禁令：序列信息进了蛋白质，就出不来。

沃斯：而核糖体还在。只要细胞还用 RNA 来做肽键，16S 这类分子就还是望远镜。望远镜看不清的地方，用水平转移和共同体来写，比硬画一株始祖菌更老实。

克里克：科学就是这样。我把信息流说窄，你把生命之树说宽。窄和宽不是对立，是层次。

沃斯：一层是细胞内的箭头，一层是细胞之间的枝。把两层粘成一句口号，才会互相伤害。

参考文献#

• 卡尔·沃斯 & 乔治·福克斯，"原核生物中的系统发育结构"（"Phylogenetic Structure of the Prokaryotic Domain: The Primary Kingdoms", PNAS, 1977年）——古菌域发现的原始论文
• 弗朗西斯·克里克，"分子生物学的中心法则"（"Central Dogma of Molecular Biology", Nature, 1970年）——澄清信息流禁令：蛋白质不能把序列写回核酸
• 弗朗西斯·克里克，"论蛋白质合成"（"On Protein Synthesis", Symposia of the Society for Experimental Biology, 1958年）——中心法则与适配器假说的公开表述
• 卡尔·沃斯、奥托·坎德勒、马克·威利斯，"通向生物的自然系统"（"Towards a Natural System of Organisms", PNAS, 1990年）——三域正式命名
• 卡尔·沃斯，"通用祖先"（"The Universal Ancestor", PNAS, 1998年）——生命之树根部的共同体与遗传退火
• 扬·萨普，《新生命基础》（The New Foundations of Evolution, 2009年）——沃斯革命与生命之树重绘的科学史