抗淀粉样免疫疗法：斑块能清掉，痴呆却倒不回去

2023 年 1 月 6 日，美国食品药品监督管理局（FDA）给仑卡奈单抗（lecanemab，商品名 Leqembi）开了一张加速批准。依据不是患者真正过得更好，而是脑内淀粉样斑块被清掉了——一块被当作"合理可能预测临床获益"的替代终点。

半年后，2023 年 7 月 6 日，同一机构把它转为传统批准。依据是三期试验 CLARITY-AD：18 个月里，早期阿尔茨海默病患者在临床痴呆评定量表总和（CDR-SB，0–18 分，越高越差）上，比安慰剂组少恶化了 0.45 分。

又过一年，2024 年 7 月 2 日，礼来的多奈单抗（donanemab，商品名 Kisunla）获批。第二款针对淀粉样蛋白的单克隆抗体，走进同一条窄门。

这是该病三十年来最接近"改病程"的时刻，也是最容易被说成治愈的时刻。这一页要把获批现场、效应大小、谁能用，以及淀粉样级联假说为什么仍未结算，摊在桌上。

破除误解：级联假说没有被结算，减缓不是逆转#

三件常被混在一起的事，必须拆开。

第一，淀粉样级联假说并没有被这两款药盖章。假说主张 β 淀粉样蛋白堆积是上游，随后才是 tau 缠结与神经元死亡；Dennis Selkoe 与 John Hardy 把它写成了当代最有影响力的工作假设之一。抗体能清斑块，只说明靶点被打中。它没有证明斑块就是全部病因，更没有证明清斑块等于逆转神经退行。tau 负荷往往比斑块更能预测认知下降；许多老人脑中有斑块却没有痴呆；更早的抗淀粉样药清了斑块，认知几乎不动。

第二，减缓衰退不是逆转痴呆。试验里用药组仍在恶化，只是比安慰剂组慢一点。没有人从轻度痴呆走回正常。把"27% 减缓"听成"好了两成七"，是广告语言，不是试验语言。

第三，ARIA 不是边角料。淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities）表现为脑水肿或积液（ARIA-E），以及微出血、大出血或表面含铁血黄素沉积（ARIA-H）。多数无症状，少数可致残、致死。携带两个 APOE ε4 拷贝的人风险显著更高——而这群人本来就更可能得阿尔茨海默病。风险与疾病绑在同一条遗传轴上，不是事后可以单独拆掉的副作用。

现场：CLARITY-AD，0.45 分的诚实读法#

CLARITY-AD 由耶鲁大学 Christopher H. van Dyck 领衔，2023 年 1 月发表于《新英格兰医学杂志》。1795 名 50–90 岁受试者经淀粉样 PET 或脑脊液确认斑块阳性，处于轻度认知障碍或轻度痴呆。仑卡奈单抗 10 mg/kg 每两周静脉一次，对照安慰剂，随访 18 个月。

主要终点是 CDR-SB 较基线的变化。基线均值约 3.2 分。18 个月时用药组恶化 1.21 分，安慰剂组 1.66 分，组间差 −0.45 分（95% 置信区间 −0.67 至 −0.23，P<0.001），相对减缓约 27%。淀粉样 PET 亚组里斑块负荷多降约 59 centiloid。关键次要终点方向一致。

这些数字经得起统计检验，也经不起被译成"病人明显好了"。CDR-SB 的最小临床重要差异，现有综述估计在轻度认知障碍阶段大约 1 分、轻度痴呆阶段大约 2 分。0.45 分低于这些门槛。辩护者改用"时间节省"：同样的斜率差，折成大约数月的病程延迟。两种读法都不是捏造；选择哪一种讲，就是在选择把效应放大还是放回量表。

安全性同样不能说满。ARIA-E 出现在 12.6% 的用药者中（安慰剂 1.7%），有症状者 2.8%；ARIA-H 17.3%（安慰剂 9.0%）；输注相关反应 26.4%。核心双盲期内没有被判定为药物相关的死亡，开放标签延长期的死亡个案曾引发归因争论。APOE ε4 纯合子的 ARIA-E 可超过三成——标签因此建议用药前做基因型检测，并用系列磁共振盯住水肿与出血。

现场：TRAILBLAZER-ALZ 2，另一把尺子、同一类权衡#

多奈单抗针对斑块里已经沉积的焦谷氨酸修饰 Aβ，而不是可溶的原纤维前体。礼来的 John R. Sims 团队把 TRAILBLAZER-ALZ 2 写进 2023 年 7 月的《美国医学会杂志》。1736 名早期症状性患者既要淀粉样阳性，又按 tau PET 分成低/中与高负荷。主要终点是 76 周时的综合量表 iADRS（0–144 分，越低越差）；CDR-SB 是关键次要终点。

合并人群里，CDR-SB 用药组恶化 1.72 分，安慰剂组 2.42 分，组间差 −0.70 分（约 29% 减缓）。低/中 tau 亚组差 −0.67 分，相对减缓约 36%；iADRS 上低/中 tau 亚组减缓约 35%，合并人群约 22%。试验自己的时间折算是：低/中 tau 人群在 CDR-SB 上大约延迟 7.5 个月。76 周时约七成受试者因斑块降到阈值以下，被方案切换到安慰剂。这是它和仑卡奈单抗最实际的差别：标签允许斑块清除后停药。

ARIA 也更重。ARIA-E 24.0%（安慰剂 2.1%），有症状约 6%；ARIA-H 约 31%；严重 ARIA 约 1.6%；用药组有 3 例随后死亡，与严重 ARIA 相关。多数水肿发生在前几次输注，监测因此更密：基线磁共振之外，还要在第 2、3、4、7 次输注前再做。

两场试验不该被加总成"抗淀粉样药有效 30%"。人群、终点、给药间隔、能否停药都不同。能并排说的只有这一句：在严格筛选的早期、斑块阳性患者里，清斑块伴随大约半分到 0.7 分的 CDR-SB 均值差，以及不可忽视的脑血管影像异常。

前车：aducanumab 为什么必须被记住#

2021 年 6 月 7 日，FDA 用加速批准放行阿杜卡努单抗（aducanumab，商品名 Aduhelm）。它是这一类的第一款，也是监管史上被反复当作反面教材的一款。

两场三期试验 EMERGE 与 ENGAGE 曾因无效分析提前终止。事后高剂量再分析里一场阳性、一场阴性。咨询委员会近乎全票认为证据不足以证明临床获益。FDA 仍以斑块减少作为替代终点批准。三位委员辞职，其中 Aaron Kesselheim 称之为近年来最糟的批准之一。上市标价每年约 5.6 万美元，后来腰斩；医保拒绝普遍报销。2024 年 1 月 31 日，渤健停产并终止确证性试验。

把 aducanumab 写进来，不是为了否定后两款药。CLARITY-AD 与 TRAILBLAZER-ALZ 2 设计更干净，临床终点也达到了预设阈值。需要记住的是另一件事：替代终点、加速批准、公司和监管之间过密的协作，可以在证据还在打架时把药送进输液室。后两款药传统批准过关，并不自动洗掉这条制度记忆。

谁能用、要花什么、输液怎么排#

适应症比广告窄得多。两款药都针对早期症状性阿尔茨海默病：轻度认知障碍或轻度痴呆，并且必须用淀粉样 PET 或脑脊液证明脑内有斑块。中重度痴呆、淀粉样阴性的认知下降、无法配合反复磁共振的人，都不在试验外推里。抗凝、基线微出血较多、APOE ε4 纯合子是风险清单上的红旗，不是绝对禁令，但必须把 ARIA 讲清楚再决定。

物流并不轻。仑卡奈单抗每两周一次静脉输注；多奈单抗每月一次，斑块清除后可停。都要占用输液椅、观察输注反应，并按标签排磁共振。对患者和照护者，这是按周或按月计算的路程与请假，不是"开一盒药回家"。

标价同样具体。Leqembi 在美国上市时年费用约 2.65 万美元；Kisunla 按一年疗程约 3.2 万美元，停药理论上能截断终身账单。这还不含 PET、反复磁共振、基因检测与输液监护。Medicare 在传统批准后覆盖符合条件的患者，但要求医生把数据送进登记系统。欧洲药品管理局起初拒绝仑卡奈单抗，后来把适应症收到 APOE ε4 非纯合子才放行——同一组数据，两边画出不同的风险边界。

无症状、仅生物标志物阳性的人群正在 AHEAD 3-45、TRAILBLAZER-ALZ 3 里接受更早干预；抗 tau、抗炎与代谢路线并行。这些都还不是获批适应症。把未来试验的假设写成今天的疗效，是这一领域最常见的越界。

未知的边界#

• 18 个月的斜率差，在 5 年、10 年里会累积成可感知的功能保留，还是会在 tau 与神经元丢失追上之后收窄？开放标签延期不是随机对照，不能单独回答。
• 在完全没有症状、只有 PET 或血液阳性的人身上用药，获益会不会更大，还是只是把 ARIA 提前到更健康的大脑里？
• 淀粉样蛋白是必要因素、充分因素，还是众多通路里最先被抗体打中的那一块？混合性痴呆在真实老年大脑里极为常见，试验人群净化过的病理并不能代表他们。
• ARIA 能否被更慢的滴定、更密的影像或排除纯合子来压低，而不把本来可能获益的人关在门外？
• 清掉斑块之后，针对 tau 的第二击是否必要？如果必要，联合用药的毒性是否仍可承受？
• 卫生系统买的是几个月的量表延迟，还是买得起的照护时间？当药费、PET 与输液椅和日间照料抢同一笔预算，优先序该由谁来审？

跨域连接#

• 痴呆：心理学把痴呆写成综合征，而不是一张淀粉样扫描。CDR-SB 的半分一格落在记忆、定向、判断、家务与个人照料上；家庭感到的是还能不能自己买菜、认路、管药。抗体试验回答量表均值，照护者回答这一天还剩多少独立。两条尺子必须同读，否则会把"减缓"听成"人回来了"。
• 临床试验：两场阳性试验都用淀粉样 PET 或脑脊液做入场券，再用 CDR-SB 或 iADRS 做主终点。入场券保证机制纯度，也把结论锁在早期、斑块阳性的人身上。中重度患者、混合病理、从未做过 PET 的普通门诊老人，都不在外推范围里。随机化保护组间可比，保护不了标签写成"新药"之后的公众想象。
• 统计学：相对减缓 27% 看起来大，绝对差值 0.45 分（18 分量表）看起来小。两者都对，选择哪一个讲就是在选择叙事。均值差还压过了个体反应的分散，以及约 1–2 分的最小临床重要差异。P<0.001 只回答"有没有系统偏移"，不回答"一个家庭能不能感觉到"。
• 免疫系统：这些药是单克隆抗体，靠小胶质细胞经 Fc 受体把斑块吞掉。ARIA 很大程度是血管周围淀粉样被掀开后的炎症与渗漏。疗效与伤害走同一条清除通路——与检查点抑制剂松开刹车后出现免疫相关毒性（见 cancer-immunotherapy）是同一类权衡：打中靶点的力量，就是打到血管的力量。
• 疾病负担与 QALY：全球痴呆负担以万亿美元计，其中一半是无偿家庭照护。一款每年两万多美元、还要叠 PET 与反复核磁的药，把问题从"实验室有没有信号"变成"卫生系统买的是几个月量表延迟，还是买得起的照护时间"。QALY 逼问这 0.45 分值多少钱；不值的时候，钱该去日间照料还是去输液椅。

参考文献#

• van Dyck, C. H. et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 388, 9–21 (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2212948.
• Sims, J. R. et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 330, 512–527 (2023). DOI: 10.1001/jama.2023.13239.
• Selkoe, D. J. & Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Molecular Medicine 8, 595–608 (2016). DOI: 10.15252/emmm.201606210.
• Hardy, J. A. & Higgins, G. A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 256, 184–185 (1992). DOI: 10.1126/science.1566067.
• Budd Haeberlein, S. et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer's Disease. The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 9, 197–210 (2022). DOI: 10.14283/jpad.2022.30.
• Muir, R. T., Hill, M. D., Black, S. E. & Smith, E. E. Minimal clinically important difference in Alzheimer's disease: rapid review. Alzheimer's & Dementia 20, 3352–3363 (2024). DOI: 10.1002/alz.13770.
• U.S. Food and Drug Administration. FDA Converts Novel Alzheimer's Disease Treatment to Traditional Approval. (2023-07-06).
• U.S. Food and Drug Administration. FDA Roundup: July 2, 2024. (announcing approval of Kisunla / donanemab-azbt).

延伸阅读#

• Jack, C. R. et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia 14, 535–562 (2018). DOI: 10.1016/j.jalz.2018.02.018.