2018 年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了美国的 James P. Allison 与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），表彰他们"发现通过抑制负向免疫调节来治疗癌症的疗法"。这句拗口的措辞背后，是肿瘤治疗百年来最大的范式转变之一：我们不再只想着用毒药或射线去杀肿瘤，而是想办法让患者自己的免疫系统去识别并消灭癌细胞。
这个想法本身并不新——一个多世纪前就有医生观察到某些感染后肿瘤会缩小，猜测免疫系统参与其中。但它长期停留在边缘，因为人们不理解一个核心问题：免疫系统明明能识别异常细胞，为什么对癌细胞常常视而不见？
Allison 与本庶佑各自找到了答案的一部分：免疫系统装有"刹车"——一类被称为免疫检查点（immune checkpoint）的分子，本意是防止 T 细胞攻击自身组织，却被肿瘤狡猾地利用来逃避追杀。如果能松开这些刹车，T 细胞就可能重新认出并攻击肿瘤。这一页要讲的，就是这个"松刹车"的思路如何变成真实的药、CAR-T 这条平行路线又走到了哪里，以及它们各自的有效率与代价。
破除误解：免疫疗法不是"增强免疫力"
公众常把免疫疗法误解为某种"提升免疫力"的补品式概念——吃点什么让免疫系统更强。这与真正的肿瘤免疫疗法毫无关系。
免疫检查点抑制剂做的不是"增强"，而是解除抑制：肿瘤通过表达 PD-L1 等分子去激活 T 细胞上的 PD-1 受体，相当于按下 T 细胞的"停止攻击"按钮；药物（抗 PD-1/PD-L1 抗体）阻断这个信号，把已经被关掉的 T 细胞重新唤醒。Allison 研究的 CTLA-4 是另一道更早期的刹车，抗 CTLA-4 抗体（如 ipilimumab）松开的是另一个环节。
理解这一点很重要：免疫疗法不是给免疫系统打鸡血，而是精准地拆掉肿瘤设下的"免疫逃逸"机关。也正因为它松开的是全身性的刹车，副作用才表现为免疫系统"管不住自己"去攻击正常器官——这是它的力量来源，也是它的危险所在。
现场：检查点抑制剂——一类药改变了多种癌症
第一个获批的检查点抑制剂是抗 CTLA-4 的 ipilimumab（2011 年，用于晚期黑色素瘤）。随后抗 PD-1 的 pembrolizumab、nivolumab 等相继获批，适应症迅速扩展到肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤等多个癌种。
最具标志性的案例之一发生在 2015 年：年届九旬的美国前总统吉米·卡特公布自己罹患黑色素瘤，且已转移到肝脏和脑部（脑内有四处病灶）。在放疗加 pembrolizumab 治疗后，当年 12 月他宣布脑部扫描已查不到任何肿瘤；此后他健康存活近九年，活到 100 岁。这类"晚期转移性黑色素瘤长期缓解"在免疫疗法之前几乎不可想象，也让公众第一次直观看到了免疫疗法的威力。
但必须诚实面对有效率：检查点抑制剂并非对所有人有效。在多数实体瘤里，单药客观缓解率往往只有约 15%–30%，相当大一部分患者不应答。它的非凡之处不在于"治愈率高"，而在于在应答的患者中，缓解可能异常持久——一部分晚期患者获得了过去无法想象的长期生存。识别"谁会应答"（生物标志物如 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷、错配修复缺陷）本身就是一条活跃的前沿。
现场：CAR-T——把患者的 T 细胞改造成"活的药"
另一条路线由 Carl June（宾夕法尼亚大学）等人推进：嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）。它属于细胞疗法——抽取患者自己的 T 细胞，在体外用基因工程给它们装上一个"嵌合抗原受体"，让这些 T 细胞能精准识别肿瘤表面的特定标志（如 B 细胞上的 CD19），扩增后再回输患者体内。
2017 年，FDA 批准了第一款 CAR-T 疗法 tisagenlecleucel（Kymriah），用于复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。在这些此前几乎无药可救的血液肿瘤患者中，CAR-T 带来了惊人的缓解率——其关键的 ELIANA 试验中，儿童与年轻成人 B-ALL 患者的总缓解率达 81%。要知道，这些都是化疗、移植全部失败、几乎被判死刑的患者，这是真正意义上的突破[carT]。
但 CAR-T 的边界同样清晰：迄今它的成功几乎全部集中在血液肿瘤（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）。在实体瘤里，CAR-T 远未复制这种成功，原因包括缺乏肿瘤特异靶点、肿瘤微环境的免疫抑制、T 细胞难以浸润实体瘤等。把 CAR-T 推进实体瘤，是这个领域最难、也最受关注的方向之一。
为什么血液肿瘤先被攻克、实体瘤却如此顽固？关键在靶点。CD19 几乎只表达在 B 细胞谱系上，CAR-T 把携带 CD19 的细胞（含正常 B 细胞）一并清除，患者尚可耐受；而绝大多数实体瘤缺乏这种"几乎只在肿瘤上"的干净靶点——攻击肿瘤的同时往往会误伤要害正常组织。实体瘤还筑起了物理与化学的"护城河"：致密的基质让 T 细胞难以渗入，缺氧与抑制性信号让进去的 T 细胞迅速"耗竭"。这些恰恰是当前最前沿的攻坚点。
现场：一种连原发部位都不问的批准
2017 年还发生了一件标志性的事：FDA 批准 pembrolizumab 用于带有"错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）"的实体瘤——不论肿瘤长在哪个器官。这是 FDA 首次基于一个分子生物标志物、而非肿瘤的解剖部位来批准一款抗癌药，开创了"组织不可知（tissue-agnostic）"批准的先河。
逻辑很清楚：错配修复缺陷的肿瘤会积累大量突变，从而产生大量新抗原，更"显眼"、更容易被解除刹车后的免疫系统认出来。这件事本身就回答了"谁会应答"的一部分——突变负荷高、免疫"看得见"的肿瘤，更可能从检查点抑制剂中获益。它把肿瘤学从"按器官分类"往"按分子特征分类"推了一大步。
谁在做、做到了哪一步
| 路线 | 代表药物/疗法 | 获批/阶段 | 主要适应症 |
|---|---|---|---|
| 抗 CTLA-4 | ipilimumab | 2011 获批 | 黑色素瘤等 |
| 抗 PD-1 | pembrolizumab / nivolumab | 已获批多适应症 | 肺癌、黑色素瘤、肾癌等 |
| CAR-T（CD19） | tisagenlecleucel / axicabtagene | 2017 起获批 | B 细胞白血病/淋巴瘤 |
| CAR-T（BCMA） | idecabtagene 等 | 已获批 | 多发性骨髓瘤 |
| 组织不可知 | pembrolizumab（dMMR/MSI-H） | 2017 获批 | 任意部位实体瘤 |
研究前沿正在多线推进：把检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向药或 mRNA 个体化疫苗（见 mrna-therapeutics）联合，以提高应答率；开发针对实体瘤的新一代 CAR-T 与 TCR-T；探索"现货型"（异体）CAR-T 以降低成本与制造周期；以及寻找更好的应答预测生物标志物。
一个被反复证实却仍出人意料的发现是：肠道微生物组会影响免疫疗法的疗效。多项研究显示，特定肠道菌群组成与患者对检查点抑制剂的应答相关，抗生素的使用甚至可能削弱疗效。这把"癌症免疫疗法"与"我们肠道里的微生物"出乎意料地连在了一起，也为"如何把不应答者变成应答者"打开了一扇全新的窗口——尽管其因果机制与临床干预价值仍在验证中。
代价与争议
- 免疫相关不良事件（irAE）。 松开免疫刹车的代价是免疫系统可能攻击正常组织，引发结肠炎、肺炎、肝炎、内分泌腺损伤（甲状腺、垂体）等。多数可控，但少数可致命，且部分内分泌损伤是不可逆的。联用 CTLA-4 + PD-1 疗效更强，毒性也更大。
- CAR-T 的急性毒性。 CAR-T 可引发细胞因子释放综合征（CRS）与神经毒性（ICANS），严重时危及生命，需在有经验的中心严密监护。
- 天价与可及。 CAR-T 是个体化制造的"活药"，单次治疗价格高达数十万美元，制造周期长，资源有限地区难以获得。
- 应答率有限、无法预测。 大多数实体瘤患者对检查点抑制剂不应答，且目前缺乏足够精准的标志物提前筛出获益人群——过度治疗与无效治疗都有现实代价。
- 超进展与原发耐药。 少数患者在用药后肿瘤反而加速进展（hyperprogression），其机制仍有争议；原发与继发耐药是普遍难题。
- 继发恶性肿瘤的警示。 2024 年 4 月，FDA 要求所有已获批 CAR-T 疗法加注关于继发 T 细胞恶性肿瘤风险的黑框警告（boxed warning）——这是药品警示的最高级别。截至 2023 年底报告的此类病例约二十余例，多在用药两年内出现，少数致命。尽管对适用患者而言获益仍远大于风险，这提醒"用基因工程改造活细胞"本身并非毫无代价。
- 迟发与慢性毒性。 除急性的 CRS/ICANS 外，长期免疫激活还可能带来慢性自身免疫问题，其全貌仍在随访中积累。
未知的边界
- 为什么同一种癌、同样用药，有的患者长期缓解、有的毫无反应？决定应答的真正生物学因素是什么？
- CAR-T 能否被改造成在实体瘤中有效？如何突破肿瘤微环境的免疫抑制与靶点稀缺？
- 能否预测并预防严重的免疫相关毒性，让更多患者安全地接受联合治疗？
- "现货型"异体细胞疗法能否在保证安全的前提下大幅降低成本、缩短等待？
- 肠道微生物组为何会影响免疫疗法应答？能否通过调节它来提高疗效？
- 免疫记忆能维持多久？长期缓解的患者是真正"治愈"，还是肿瘤蛰伏、可能复发？
跨域连接
- 免疫系统：PD-1、CTLA-4 本来是外周免疫耐受的刹车，用来防止 T 细胞攻击自身组织。松开它必然抬高自身免疫风险——免疫相关不良事件不是可以被工程掉的副作用，它与疗效共用同一条轴。这条机制给出的预测确实成立：CTLA-4 与 PD-1 联用时缓解率与毒性同步上升；而垂体、甲状腺一类内分泌损伤常常不可逆，因为被破坏的是不能再生的组织。
- 微生物组与健康：多项研究显示肠道菌群组成与检查点抑制剂的应答相关，治疗前使用抗生素与更差的结局相关。因果方向尚未确定：可能是菌群改变了免疫环境，也可能是需要用抗生素的患者本就病得更重。已经越过相关性的是少数粪菌移植小样本试验——部分原本不应答的黑色素瘤患者在移植后出现了应答。样本小、非随机，因此这是"有信号、未证实"的典型分界。
- 统计学：免疫疗法的生存曲线有两个特征——早期不分离、后期出现平台。这两点都违反对数秩检验依赖的比例风险假设，结果是检验效能下降，且中位总生存被系统性低估（少数长期存活者对中位数毫无贡献）。这直接改变了试验设计：改用限制性平均生存时间、里程碑生存率，以及为免疫疗法专门修订的疗效评价标准（iRECIST，用来处理"假性进展"）。
- 工艺放大：自体 CAR-T 是"一批只服务一人"的生产：采集、转导、扩增、放行检验，每一步都占用洁净间与时间。因此瓶颈不是总产能，而是排队与回输前的等待期，而病情最重的患者恰恰最等不起。异体"现货型"产品把这道约束换成了另一道——必须同时防止移植物抗宿主与被宿主排斥，这又需要额外的基因编辑，成本从产线转移到了工程改造上。
- 价格歧视：同一款 PD-1 抑制剂在不同瘤种里的价值差异巨大，但通常只有一个价格。经济学上的对策是按适应症定价，障碍在执行：同一分子在流通中无法被区分，还需要逐适应症的真实用量数据。这解释了现实中为何转向结果挂钩合同与分期支付——它们绕开定价难题，改从支付的时点与条件上重新分配风险。
参考文献
- The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 — James P. Allison and Tasuku Honjo. (2018).
- Leach, D. R., Krummel, M. F. & Allison, J. P. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science 271, 1734–1736 (1996). DOI: 10.1126/science.271.5256.1734.
- Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. & Honjo, T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO Journal 11, 3887–3895 (1992). DOI: 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x.
- Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine 378, 439–448 (2018). DOI: 10.1056/NEJMoa1709866.
- Le, D. T. et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 357, 409–413 (2017). DOI: 10.1126/science.aan6733.
延伸阅读
- Mukherjee, S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. Scribner, 2010（讲述肿瘤治疗史，含免疫疗法的思想脉络）。