1928 年 9 月的一个早晨，伦敦圣玛丽医院一位邋遢出名的细菌学家度假归来，回到他乱糟糟的实验室。他随手拿起一摞放假前没洗的培养皿，准备清理。
就在要扔掉之前，他注意到其中一个皿子不对劲：培养的金黄色葡萄球菌长得到处都是，唯独一团意外飘进来的霉菌周围，留出一圈干干净净、没有细菌生长的空白。"这真有意思。"——大意如此，他没有扔掉那个皿子。这个被许多人会随手丢进消毒桶的偶然现象，最终开启了抗生素时代，挽救了数以亿计的生命。这个人叫亚历山大·弗莱明。
破除误解：他发现了青霉素，却没能造出能治病的药
最大的误解，是以为弗莱明一人就把青霉素（penicillin）变成了救命的药。事实是：弗莱明在 1928 年发现了青霉菌能杀菌、并分离出他称为"penicillin"的活性物质，这无疑是关键的第一步。但他未能解决把它提纯、稳定、量产成药物的难题。青霉素极不稳定、含量极低，弗莱明和当时的化学家几次尝试提纯都失败了。沮丧之下，他在 1930 年代基本放弃了这条路，转而把青霉素主要当作实验室里的工具。
真正把青霉素变成药的，是十年后牛津大学的另一支团队：霍华德·弗洛里（Howard Florey）和恩斯特·钱恩（Ernst Chain）。他们在 1939–1940 年间攻克了提纯与放大生产的难题。他们还做了关键的动物实验和首批人体试验，证明青霉素能在体内治疗致命的细菌感染。正因如此，1945 年的诺贝尔生理学或医学奖，是弗莱明、弗洛里、钱恩三人共同获得的。
把功劳全记在弗莱明头上，对那两位完成了最艰难"从发现到药物"工程的科学家并不公平。这也再次说明：一项救命的发明，往往是接力赛而非独跑。
一战记忆：消毒剂的教训
弗莱明对抗菌物质的执念，来自第一次世界大战。
他在战地医院做过一项朴素却颠覆的研究：当时常用的化学消毒剂，在脓血和组织液的环境里效力大减，反而大量杀伤伤口里负责吞噬细菌的白细胞。
他的结论不合时宜：多数伤口最好的处理是冲洗与清创，而不是往里灌消毒剂。
论文发表了，几乎无人理会。
这段经历解释了 1928 年那个早晨的分量：他毕生寻找的，正是"只杀菌、不伤人"的物质。溶菌酶太弱，青霉素才是答案。
现场：那个没洗的培养皿
弗莱明 1881 年生于苏格兰一个农场家庭，靠奖学金一路走进医学院。一战期间，他在战地医院目睹无数士兵死于伤口感染——当时的消毒剂反而常常杀伤士兵自己的免疫细胞，让感染雪上加霜。这段经历让他毕生致力于寻找"只杀菌、不伤人"的办法。
1922 年，他就从自己身上发现过一种天然抗菌物质：一次感冒时，他把鼻涕滴进培养皿，发现鼻涕能溶解细菌——他把这种物质命名为溶菌酶（lysozyme），广泛存在于眼泪、唾液中。
可惜溶菌酶对致病细菌威力有限。但这次发现，让他对"自然界存在抗菌物质"早有敏感。回到 1928 年那个著名的早晨。飘进培养皿的，是一种青霉菌——他当时鉴定为特异青霉（Penicillium notatum）。后来的分类学研究把这株菌归入红色青霉（P. rubens）。弗莱明观察到，霉菌周围的葡萄球菌被"溶解"了：某种霉菌分泌的物质能杀死或抑制细菌。
他把这种物质命名为 penicillin。需要说明，这并非纯粹的"运气"。偶然青睐有准备的头脑——换一个不留心的人，那个霉斑只会被当成污染扔掉。弗莱明的功劳，正在于他看出了那圈空白意味着什么。
1929 年 2 月，他在伦敦医学研究俱乐部宣读了这项发现，听众反应冷淡；同年发表在专业期刊上的论文，起初也几乎无人问津。
一个改变世界的发现，就这样在期刊里躺了十年。
接力：牛津团队把青霉素变成药
1938 年前后，牛津大学的德裔生化学家钱恩在文献堆里翻到了弗莱明那篇 1929 年的论文，向他的上司、澳大利亚病理学家弗洛里提议：试试把这个物质分离出来。
弗洛里组建了一支精干的团队。钱恩负责化学提纯，年轻的诺曼·希特利（Norman Heatley）负责想方设法大规模培养霉菌、回收青霉素。没有希特利设计的培养容器和提取流程，实验连原料都不够。
1940 年 5 月 25 日，决定性实验上演：八只小鼠被注射致死剂量的链球菌，其中四只随后注射青霉素。
十六个半小时后，四只治疗鼠活着，四只对照鼠全部死亡。弗洛里闻讯后说出那句名言般的话："看起来有戏（It looks promising）。"
1941 年 2 月 12 日，牛津警察阿尔伯特·亚历山大（Albert Alexander）成为第一个接受青霉素治疗的病人。他被玫瑰刺划伤后感染扩散，全身脓肿，奄奄一息。
用药后他奇迹般好转——但青霉素太少、太快就用完了。团队甚至回收他尿液里残留的青霉素重新提纯再用，仍无济于事。药物断供几天后，感染反扑，他去世了。这个结局让团队痛切地明白：青霉素有效，但只有量产才能救命。而 1941 年的英国正被战争压得喘不过气，没有余力建厂。
1941 年夏天，弗洛里和希特利远赴美国求援。在美国农业部皮奥里亚实验室，工程师们找到了两大法宝：深罐发酵（让霉菌在大罐子里量产，而不是铺满一屋子瓶瓶罐罐）和玉米浆（一种廉价高效的培养基）。
1943 年，实验室助理玛丽·亨特（Mary Hunt）——同事们叫她"霉菌玛丽"（Moldy Mary）——从皮奥里亚农贸市场买回一只发霉的哈密瓜。
瓜上的菌株（产黄青霉 P. chrysogenum）产量比弗莱明的原始菌株高出许多倍，成为此后工业生产的当家菌株。到 1944 年 6 月诺曼底登陆时，盟军已有充足的青霉素救治伤员；战争结束时，它开始走进平民医院。一支霉菌，从伦敦的培养皿到覆盖整个战场，用了十六年。
青霉素之后：抗生素家族的爆发
青霉素证明了一件事：微生物可以用来对抗微生物。
整个医药界立刻开始翻箱倒柜地寻找下一个"青霉素"。
1943 年，罗格斯大学塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）的实验室从土壤放线菌中发现了链霉素（streptomycin）——它对付的正是青霉素无可奈何的结核杆菌。
这是人类第一次拥有真正有效的抗结核药。
瓦克斯曼因此独得 1952 年诺贝尔奖，却引发一桩著名公案：实际从成千上万份土壤样本中筛出那株菌的，是他的研究生阿尔伯特·沙茨（Albert Schatz）。
沙茨愤而提起诉讼，和解协议承认他是共同发现者，但诺贝尔奖的名字已无法更改。抗生素时代的第二块基石，同样刻着被遮蔽的名字。
链霉素之后是接连不断的发现潮：1947 年氯霉素、1948 年金霉素（第一个四环素类）、1952 年红霉素。
土壤微生物一夜之间成了取之不尽的药箱，"筛菌—提纯—试药"成为制药工业的标准流水线。
另一条路线是改造青霉素本身。1950 年代末，英国比彻姆（Beecham）公司的科学家从发酵液中分离出青霉素的母核 6-APA。
有了这个母核，化学家就能像搭积木一样接上不同侧链，造出氨苄西林、甲氧西林等半合成青霉素——抗菌谱更宽、能口服、还能对付一部分产酶菌株。
抗生素从"自然界给什么用什么"，变成了"按需求设计什么"。
量产背后还有战时动员的底色。1940 年不列颠之战最紧张时，牛津团队甚至把青霉菌孢子涂在大衣内衬里，准备在英国沦陷时带着菌种逃亡。
美国政府随后把青霉素量产列为战时最高优先级项目之一，二十多家药厂被动员进来；每 10 万单位的价格，从 1943 年的约 20 美元跌到 1946 年的不足 1 美元。
从前只有富豪才用得起的救命药，几年内变成了药房里的常规品——医学史上很少有技术扩散得如此之快。
但细菌的反击几乎同步到来。甲氧西林 1959 年才投入临床，1961 年就出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
此后每一代新抗生素上市，耐药菌的跟随都以年计。弗莱明 1945 年发出的警告，成了抗生素时代不断重演的剧本。
顺带补一笔后话：2020 年，英国研究者完成了弗莱明那株原始霉菌的全基因组测序，并与后来"发霉哈密瓜"一系的工业高产菌株对比，找到了产量差异的遗传线索。
近一个世纪后，那个没洗的培养皿仍在向科学提供新信息。
核心贡献：开启抗生素时代
弗莱明的青霉素，连同后续团队的工程突破，给人类带来了一场医学革命。在抗生素出现之前，细菌感染是头号死神。一道被划破的伤口、一次肺炎、一场链球菌咽喉炎，都可能因感染扩散而致命；产后感染、手术后感染夺去无数生命。robert-koch 和 louis-pasteur 让人类认清了细菌这个敌人，但很长一段时间里，人类认得敌人却打不过它。
青霉素改变了这一切。它能杀死多种致病细菌，又对人体相对安全。二战期间，青霉素大规模投产，挽救了无数伤兵的生命；战后，它让肺炎、梅毒、伤口感染等从前的"绝症"变得可治。有研究估计，抗生素的问世为 20 世纪人类平均预期寿命的延长贡献了数年。在疫苗之外，很少有医学干预能与它的贡献相比。
代价与争议：他亲自发出的警告
弗莱明本人，对青霉素最危险的隐患发出过清醒的警告——这一点尤其值得铭记。在 1945 年的诺贝尔获奖演说中，弗莱明就预言性地警告：滥用青霉素会让细菌产生抗药性。他指出，如果剂量不足、随意使用，细菌就可能被"训练"出对抗它的能力，使药物失效。今天，他的预言已成为全球公共卫生最严峻的威胁之一。由于抗生素在医疗和畜牧业中被长期过度、不当使用，抗生素耐药性（antimicrobial resistance, AMR）日益严重，出现了对多种抗生素都无效的"超级细菌"。
数字触目惊心：2022 年《柳叶刀》发表的系统研究估计，仅 2019 年一年，全球就有约 127 万人直接死于耐药细菌感染，另有约 495 万人的死亡与之相关——超过艾滋病和疟疾。世界卫生组织已把耐药性列为人类面临的十大公共卫生威胁之一。换句话说，弗莱明开启的那扇门，正因人类的滥用而面临被重新关上的风险。
也要平实地补足历史的另一面：青霉素的故事是集体接力的成果，弗洛里与钱恩、希特利、玛丽·亨特，以及无数推动量产的工程师和企业，与弗莱明同样不可或缺。把医学进步浪漫化为"一个天才的灵光一闪"，会遮蔽真实科学中那些更艰苦、更不浪漫、却同样关键的工作。
被记住与被遗忘的人
诺贝尔奖每届每项最多三人。1945 年的名单装下了弗莱明、弗洛里、钱恩，却装不下希特利——那个解决了量产工艺关键环节的年轻人。牛津大学直到 1990 年才授予希特利荣誉博士学位，算是迟来的承认。更早还有一位几乎完全被遗忘的先驱：1930 年，谢菲尔德的病理学家塞西尔·佩恩（Cecil Paine）曾用弗莱明的粗提液治愈了几名患淋球菌性眼炎的新生儿——这是青霉素第一次治好病人，比牛津的人体试验早了十年。
佩恩没有声张，也没有继续，这段插曲直到多年后才被史家翻出。弗莱明本人倒是对自己的位置看得通透。他晚年常说（大意）：我没有发明青霉素，是大自然发明了它，我只是碰巧发现了它。
荣誉与身后的纪念
荣誉在战争年代接踵而至：1943 年当选英国皇家学会会士，1944 年受封爵士，各国的荣誉学位与奖章纷至沓来。
他成了活生生的传奇。媒体把"培养皿上的霉斑"讲了一遍又一遍——这个故事满足新闻的一切要素：偶然、谦逊、救命。
耐人寻味的是，弗莱明起初并没有纠正"我一人发现青霉素"的叙事。
史学家后来把这种现象称为"弗莱明神话"：牛津团队的工程贡献，在公众记忆里被系统性地淡化了。
他的清醒体现在别处。1945 年接受采访时他就警告：在药店随意买到、剂量不足的青霉素，等于在"教育"细菌抵抗药物——这比耐药危机成为头条新闻早了半个多世纪。
圣玛丽医院那间乱糟糟的实验室后来被按原样保留，1993 年辟为亚历山大·弗莱明实验室博物馆——那个著名的窗台和培养皿，至今仍在原处。
晚年
弗莱明的个人生活并不算顺遂：第一任妻子 1949 年病逝，几年后他与同为微生物学家的希腊裔同事再婚。
1955 年 3 月 11 日，弗莱明因心脏病在伦敦去世，享年七十三岁。
他被安葬在伦敦圣保罗大教堂——那里通常只为国家英雄保留位置。一个农家的孩子，因为没扔掉一个脏培养皿，长眠在了大教堂里。
跨域连接
- 多萝西·霍奇金：1945 年她用 X 射线晶体学定出青霉素的骨架，核心是一个由三个碳和一个氮组成的四元环。在此之前化学界普遍认为这样一个高张力的小环不可能稳定存在，所以青霉素"是什么"一直悬着。结构一旦确定，活性寄居在哪个部位就清楚了——1950 年代末从发酵液里拿到母核 6-APA，甲氧西林、氨苄西林这类半合成青霉素才成为可能。同一个环也是耐药的靶心：细菌的 β-内酰胺酶就是专门水解它。
- 工艺放大：弗莱明的培养皿表面培养每毫升只有几个单位的产量。美国皮奥里亚实验室把玉米浸泡液当作氮源，产量提高约一个数量级；再把表面培养改成深罐通气发酵，并从一只发霉甜瓜上分离出高产菌株作为工业菌种的祖本。真正卡住青霉素的从来不是微生物学，而是通气、搅拌与无菌操作的传质工程。推论具有一般性：一个化合物能不能成为药，最后由能不能按吨造出来决定。
- 科学如何进步：1929 年那篇论文发表后近十年几乎无人跟进，因为弗莱明既没做出能注射的制剂，也没做过动物保护实验。1940 年牛津团队补上了那个决定性的对照——八只感染链球菌的小鼠，一半给药、一半不给，第二天分出生死。机制在于：一个观察要变成知识，得有人替它构造出可判定的实验；优先权归谁，取决于共同体承认哪一步是判定性的那一步。
- 媒体与公共领域：1945 年诺贝尔奖由三人共享，公众记忆却几乎只留下弗莱明一个名字。这不是误传，而是叙事结构的产物：媒体需要一个人、一个瞬间、一次巧合，而"团队用两年优化萃取工艺"无法压进一条新闻。弗莱明配合采访，弗洛里则拒绝，两种态度进一步放大了差距。可检验的推论是：凡能被讲成"偶然发现"的成果，其后续工程环节的贡献者会被系统性地遗漏。
- 抗生素：青霉素之所以能在杀菌的同时基本不伤人，原因很具体——它抑制的是细菌细胞壁肽聚糖交联所需的酶，而人体细胞根本没有细胞壁，也就没有这个靶点。"魔术子弹"的可能性不来自药物有多聪明，而来自宿主与病原在生化上存在不共享的结构。推论同样明确：病原与人越像，选择性毒性越难获得——这正是抗真菌药、尤其是抗病毒药远比抗细菌药难做的根本原因。
参考文献
- Fleming, Alexander. "On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium." British Journal of Experimental Pathology 10 (1929): 226–236.
- Fleming, Alexander. "Penicillin." 诺贝尔奖获奖演说, Nobel Lecture, 1945.
- Porter, Roy. 《人类医学史》（The Greatest Benefit to Mankind: A Medical History of Humanity）. W. W. Norton, 1997.
- Brown, Kevin. Penicillin Man: Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution. Sutton Publishing, 2004.
- Antimicrobial Resistance Collaborators (Murray, C. J. L. et al.). "Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis." The Lancet 399 (2022): 629–655. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
- Gaynes, Robert. "The Discovery of Penicillin—New Insights After More Than 75 Years of Clinical Use." Emerging Infectious Diseases 23, no. 5 (2017): 849–853. DOI: 10.3201/eid2305.161556
- Hobby, G. L. Penicillin: Meeting the Challenge. Yale University Press, 1985.
- Kingston, W. "Streptomycin, Schatz v. Waksman, and the Balance of Credit for Discovery." Journal of the History of Medicine and Allied Sciences 59(3), 2004.
延伸阅读
- Bud, Robert. Penicillin: Triumph and Tragedy. Oxford University Press, 2007.
- Lax, Eric. The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle. Henry Holt, 2004.