1922 年初，多伦多综合医院的儿科病房里，躺着一个 14 岁的男孩 Leonard Thompson。
他患有 1 型糖尿病，体重只剩约 30 公斤，骨瘦如柴、奄奄一息。在那个年代，这个诊断几乎等于死刑——医生唯一能做的，是用近乎饥饿的"饥饿疗法"严格限制饮食，让孩子多拖几个月，最终在酮症酸中毒中离去。
1922 年 1 月 11 日，他被注射了 15 毫升从牛胰腺里提取的褐色浊液。
第一次效果不佳：血糖只降了一点，注射部位还因杂质引起过敏和脓肿。生化学家连夜改进了提纯方法，1 月 23 日再次注射——奇迹发生了：他的血糖从约 520 mg/dL 降到接近正常的 120 mg/dL，尿酮消失，人也活了过来。人类第一次，能把一种原本必死的疾病，变成可以长期管理的慢性病。那种褐色浊液，就是胰岛素。
提取出它的，是两个当时籍籍无名的年轻人——外科医生 Frederick Banting 和他的助手、医学生 Charles Best。至于 Thompson，他又活了 13 年，1935 年去世，年仅 27 岁。以今天的标准仍太短，但在当时，这已经是医学史上的第一次。
破除误解：胰岛素不是某一个天才"独自发现"的
流行叙事爱把胰岛素的发现归功于"班廷的灵感"。真相要复杂得多，也更诚实——这是一场充满协作、也充满纷争的团队工作。
故事至少有四个关键人物：
- Frederick Banting：提出最初设想的外科医生，并非内分泌专家。1920 年 10 月 31 日凌晨，他读完一篇关于胰腺导管结石的论文后睡不着，起身记下那个改变医学史的设想。
- Charles Best：通过抛硬币被选中给班廷当夏季助手的医学生，负责大量实验操作与血糖测定。
- John Macleod：多伦多大学的生理学教授，提供了实验室、动物和专业指导——没有他的糖代谢专业知识，那些粗糙的提取物很难变成可信的科学。
- James Collip：生化学家，正是他发现有效成分可在特定浓度的酒精中沉淀析出，把粗提取物进一步提纯到能安全用于人体。Leonard Thompson 第二次注射的成功，很大程度归功于 Collip 的提纯。
1923 年诺贝尔奖颁给了班廷和 Macleod。
班廷愤于 Best 被忽视，宣布把自己的奖金分给 Best；Macleod 则把奖金分给了 Collip。这场关于"功劳归谁"的争吵延续至今，恰恰说明：重大科学突破很少是单枪匹马的灵光一现，而是不同人、不同技能拼接的结果。
他们做了什么：从结扎的狗到救命的针剂
19 世纪末，人们已隐约知道胰腺与糖尿病有关。
1889 年，Oskar Minkowski 与 Joseph von Mering 切除狗的胰腺，狗很快患上了糖尿病。
而胰腺里那些显微镜下的小岛（胰岛，1869 年由医学生 Paul Langerhans 首次描述）被怀疑分泌某种"抗糖尿病物质"。
1916 年，Edward Sharpey-Schafer 甚至提前给它起好了名字：insuline（源自拉丁语 insula，岛）。
问题是，胰腺同时分泌消化酶，这些酶会把那种物质在提取过程中自己消化掉。几十年间，各国研究者反复尝试，无人能把它活着取出来。
1921 年夏，班廷想到一个办法：先结扎狗的胰管，让分泌消化酶的部分萎缩退化，只留下分泌激素的胰岛细胞，再去提取——这样就避开了消化酶的破坏。
思路看似简单，却是几十年僵局里的第一次破题。在 Macleod 的实验室里，他和 Best 用整个夏天反复试验：给摘除了胰腺、奄奄一息的糖尿病狗注射提取物，狗的血糖下降，重新站起来摇尾巴。据记载，一只摘除胰腺的狗靠每日注射提取物活了 70 天——这在以前是不可想象的。这种提取物最初被称作 isletin，后来才改叫 insulin。
随后 Collip 的提纯让它达到可用于人体的纯度。从结扎第一条狗胰管到第一次人体注射，只用了不到一年——这是医学史上从实验室到病床最快的冲刺之一。但多伦多大学的小实验室做不出够全世界用的药。大学附属的 Connaught 实验室率先实现规模化生产，1922 年起与美国礼来公司（Eli Lilly）合作，后者攻克了工业级提纯难题，1923 年底胰岛素实现商业化量产。
至此，这个发现才真正抵达全世界的病床。
这个分子是什么，它如何工作
胰岛素是胰岛 β 细胞分泌的一种激素，由 51 个氨基酸组成、两条链以二硫键相连。它的作用像一把钥匙：血糖升高时，胰岛素打开细胞的"门"，让葡萄糖进入肌肉、脂肪等组织被利用或储存，血糖随之回落。没有这把钥匙，再多的血糖也只是一场进不了门的洪水。
1 型糖尿病是自身免疫系统错误摧毁了 β 细胞——身体从此失去这把钥匙，血糖堆积在血液里进不了细胞，细胞却在"挨饿"，被迫分解脂肪产生大量酮体，最终引发致命的酮症酸中毒。
这就是 Thompson 们的绝境。也正是为什么补充外源胰岛素能立竿见影：它替代的不是食物，而是身体丢失的那把钥匙。
为什么重要：把"死刑"改判为"慢性病"
胰岛素的意义怎么强调都不过分。在它出现之前，1 型糖尿病的儿童基本活不过一两年；之后，他们可以长大、上学、工作、生育。
1923 年的诺贝尔奖距人体首用不到两年，是诺奖历史上最快的认可之一。班廷当时年仅 32 岁，至今仍是该奖最年轻的得主。
它也是医学史上的一座里程碑：人类第一次用一种激素，成功替代了身体失效的内分泌功能。这是endocrine-system（内分泌系统）从认识走向干预的标志性胜利，开启了"激素替代治疗"的整个时代。这个分子本身还不断书写历史。
1955 年，桑格测出它的全部氨基酸序列——人类读懂的第一个蛋白质；1969 年，Dorothy Hodgkin 用 X 射线晶体学解析出它的三维结构；1982 年，基因工程生产的人胰岛素（Humulin）成为史上第一个获批上市的重组 DNA 药物。
从动物胰腺提取，到读懂序列，到让细菌代工生产——胰岛素走过了现代生物技术的整条长征路。但要诚实地说：胰岛素控制糖尿病，并不治愈它（见 diabetes）。
1 型糖尿病患者至今仍需终身依赖外源胰岛素。
今天，全球糖尿病患者数以亿计（国际糖尿病联盟 2021 年估计 20–79 岁患者约 5.37 亿），其中 1 型糖尿病患者约八百多万。许多人的生命，仍系于这支百年前在多伦多诞生的针剂之上。
更打动人心的，是他们对待发明的态度
1923 年，班廷等人把胰岛素的专利以象征性的 1 美元转让给多伦多大学，目的是确保它能被广泛、廉价地生产，救尽可能多的人。
在专利制度蒸蒸日上的 20 世纪，这是一个刻意反潮流的决定。这一选择，与后来 tu-youyou（屠呦呦）发现青蒿素、alexander-fleming（弗莱明）对待青霉素的精神遥相呼应：把救命的发现交给全人类，而非据为私利。那一年的多伦多病房里，流传着这样的场景：医生带着新到的胰岛素，给昏迷中的孩子们挨个注射，还没走到病房尽头，最先注射的孩子已经开始苏醒。
绝症的病房，第一次变成了迎接新生的地方。
局限与争议
- 功劳之争从未平息：Best 是否被高估、Macleod 与 Collip 的贡献是否被低估，史学界长期争论。Best 本人晚年对叙事的塑造也受到一些历史学者的质疑。
- "胰岛素发现者"不等于"胰岛素之父"：胰腺与糖尿病的关联、"胰岛素"这一概念，此前已有多位研究者做过探索——德国的 Georg Zuelzer 1906 年就用胰腺提取物试过病人，罗马尼亚的 Nicolae Paulescu 1921 年发表了含有效成分的"胰素"（pancréine）研究。多伦多团队是首个真正提纯并临床应用成功的，但并非凭空起步。
- 理想与现实的落差：班廷们以 1 美元转让专利、希望胰岛素人人可及；然而一个世纪后，胰岛素在某些国家的高昂定价仍把许多患者挡在门外。2019 年发表于《美国医学会杂志·内科学》的一项调查显示，美国约四分之一的糖尿病患者因费用问题而克扣胰岛素用量；WHO 估计全球约一半需要胰岛素的人无法稳定获得。这成了医药可及性与定价伦理的一个尖锐反例。
身后：两位发现者的结局
班廷 1934 年受封爵士，二战期间转向航空医学研究。
1941 年 2 月 21 日，他搭乘的一架军机从纽芬兰起飞后不久坠毁，班廷伤重不治，年仅 49 岁。
贝斯特是他的扶棺人之一。贝斯特后来接替班廷领导多伦多大学的班廷-贝斯特医学研究系，还参与了肝素抗凝和海军夜视营养研究。
1978 年，他在多伦多去世。
两位合作者用一生证明：那枚硬币抛出的不只是一个夏天的助手，而是医学史上最富成果的组合之一。 ## 跨域连接
- 弗雷德里克·桑格：桑格用二硝基氟苯标记肽链的 N 端残基，再把胰岛素部分水解成小肽、靠重叠片段拼回顺序，花了八年读出全部 51 个氨基酸（A 链 21、B 链 30，由二硫键相连）。这不只是多知道了一个分子——它证明蛋白质有唯一确定的序列，而不是某种统计性的混合物。推论直接指向遗传学：既然序列是确定的，就必须有东西在指定它，"基因编码蛋白质序列"从此成为一个必须回答的问题。
- 糖尿病：胰岛素拿掉的是急性死因——酮症酸中毒。可一旦病人能活几十年，原先没人活到能看见的东西就浮了出来：视网膜病变、肾病、周围神经病变、足溃疡。机制很一般：治愈一个急性致死过程，等于把疾病的时间尺度拉长，从而生成一整套原先不存在的慢性负担。这解释了为什么胰岛素问世一百年后，糖尿病的医疗支出反而更高——它变成了一个需要终身管理、并发症占大头的病。
- 寡头与垄断：1923 年三人各以 1 美元把专利转给多伦多大学，今天美国的胰岛素价格却长期高企。症结不在原始专利，而在市场结构：胰岛素是生物制品，仿制走的是门槛高得多的"生物类似药"通道；全球供应长期集中在三家厂商手里；厂商不断推出新的类似物并让旧剂型退市，等于反复重置排他期。推论很冷峻：放弃专利并不保证可及性——决定价格的是进入壁垒，不是发明人的意愿。
- 核酸化学：1978 年基因泰克把化学合成的人胰岛素 A 链、B 链基因接进大肠杆菌表达，1982 年上市的 Humulin 成为第一个重组 DNA 药物。胰岛素被选中不是偶然：分子小、序列已知（桑格的功劳）、活性能用血糖直接读出来。机制普遍适用：一项新技术总是先落在验证成本最低的对象上，而不是最有价值的对象上——这也解释了为何重组技术随后的产品仍是生长激素、干扰素这类小蛋白。
- 信息不对称：1923 年的诺奖只给了班廷与麦克劳德，班廷把奖金分给贝斯特、麦克劳德分给科利普，争议持续了几十年。这不是道德问题而是计量问题：科研是典型的团队生产，产出是联合的，个人的边际贡献从产出里看不出来。麦克劳德出借实验室并在关键的夏天离开、科利普做出了第一份能用于人体的提纯物、贝斯特当时还是暑期学生。推论是：奖励规则一旦限定人数，就必然系统性地制造归属争议，并激励参与者事后重写实验记录。
参考文献
- Bliss, M. The Discovery of Insulin, University of Chicago Press, 1982.（公认最权威的史学专著）
- Banting, F. G. et al. "Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus." Canadian Medical Association Journal, 12(3), 1922.（一手论文）
- Rosenfeld, L. "Insulin: Discovery and Controversy." Clinical Chemistry, 48(12), 2002. DOI: 10.1093/clinchem/48.12.2270
- Herkert, D. et al. "Cost-Related Insulin Underuse Among Patients With Diabetes." JAMA Internal Medicine, 179(1), 2019. DOI: 10.1001/jamainternmed.2018.5008
- International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th edition, Brussels, 2021.
延伸阅读
- Cooper, T. & Ainsberg, A. Breakthrough: Elizabeth Hughes, the Discovery of Insulin, and the Making of a Medical Miracle, St. Martin's Press, 2010.
- The Discovery of Insulin（多伦多大学图书馆胰岛素发现数字档案馆）.