2022 年初，The Lancet 发表了迄今最系统的一项全球评估：2019 年，全球约有 127 万人的死亡可直接归因于细菌的抗微生物耐药（AMR），而与耐药相关的死亡约为 495 万[gbd]。换个说法——如果这些感染由仍然有效的抗生素就能治好，这些人本不必死。这个数字让 AMR 与艾滋病、疟疾并列为全球最致命的健康威胁之一。
抗生素是 20 世纪医学的奇迹。青霉素、链霉素之后，肺炎、败血症、术后感染从致命变得可治；现代外科、化疗、器官移植、早产儿救治，全都建立在"感染能被控制住"这个前提上。AMR 威胁的，正是这个前提本身。
但 AMR 不是一场会突然到来的灾难，而是一个正在缓慢逼近的临界点：耐药细菌一种接一种出现，能用的药一种接一种失效，而新抗生素的研发却几乎停滞。这一页要讲清楚：耐药是怎么来的、我们离"无药可用"还有多远、噬菌体等新思路走到了哪里，以及为什么这本质上不只是医学问题。
破除误解：是细菌耐药，不是"人体对抗生素耐药"
最常见的误解，是以为"我吃多了抗生素，所以我的身体对它耐药了"。错的是主语。产生耐药的不是人体，而是细菌。
机制是进化最朴素的形式——自然选择。一群细菌里总有少数因随机突变而恰好能抵抗某种抗生素；当抗生素杀光敏感的多数，这些天生抗药的少数就活下来、繁殖、成为主流。抗生素用得越多、越滥，这种筛选压力就越强，耐药菌就扩散得越快。细菌还能通过"水平基因转移"把耐药基因像交换名片一样传给其他细菌，甚至跨物种传播。
这个区别有现实后果：它解释了为什么"按疗程吃完、不滥用、不拿抗生素治病毒性感冒（抗生素对病毒无效）"如此重要——每一次不必要的使用，都是在替耐药菌做筛选。它也解释了为什么这是个集体问题：一个人滥用，筛选出的耐药菌可能传染给从不滥用的人。
现场：超级细菌与"最后一道防线"的失守
公共卫生界用一份"重点病原体清单"来追踪最危险的耐药菌。WHO 在 2017 年首次发布、并于 2024 年更新了这份清单，把碳青霉烯耐药的肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等列为"关键（critical）"优先级——这些往往是医院里最棘手的感染，且对被视为"最后防线"的抗生素也已耐药。
最令人担忧的是"最后一道防线"药物的失守。黏菌素（colistin）是一种因毒性大而几乎被弃用、又因别无选择被重新启用的老药；2015 年，研究者在中国发现了可在细菌间水平转移的黏菌素耐药基因 mcr-1，此后在全球多地被检出。当连最后的药都开始失效，某些感染就真的逼近"无药可用"。
"全耐药（pan-resistant）"感染——对所有现有抗生素都无效——已有真实病例报告。它们目前仍是少数，但每一例都是一记警钟：抗生素时代并非理所当然。
现场：管线为什么枯竭
按理说，细菌在进化，我们就该不断造新药。问题是，新抗生素的研发管线几近枯竭——而且原因不只是科学难，更是经济失灵。
抗生素是一门糟糕的生意。一款新抗生素一旦上市，为了延缓耐药，医生会被要求"省着用、留作最后防线"——卖得越少越好。这与药企"卖得越多越赚"的商业模式直接冲突。结果是大型药企纷纷退出抗生素研发；2019 年，曾被寄予厚望的小型抗生素公司 Achaogen 在其新药获批后不久即破产，成为这种市场失灵的标志性事件。
各国正在尝试用新机制来"修复"激励：英国 NHS 试验"订阅式"付费——按抗生素的"价值"而非销量付费；美国国会多次讨论 PASTEUR 法案等类似方案；CARB-X、GARDP 等公私合作计划资助早期研发。但这些机制仍在摸索中，能否真正复活管线尚无定论。
这里有一个比"科学很难"更冷峻的事实：过去几十年获批的"新"抗生素，相当一部分只是已有类别的衍生物，针对的是细菌已经见过的作用机制——细菌往往很快就能对它们产生交叉耐药。真正全新作用机制的抗生素极为罕见。换句话说，管线的问题不只是"少"，还是"重复"：我们一直在同一条赛道上微调，而细菌的进化早已绕到了前面。
现场：为什么发现新抗生素这么难
这并非药企偷懒。抗生素要杀死细菌、却不能伤害人体细胞，这本身就限制了可下手的靶点——它必须攻击细菌有而人没有的结构（如细胞壁合成、细菌核糖体）。能被攻击的"好靶点"早在 20 世纪中叶的"黄金时代"就被大量收割了。
更棘手的是革兰阴性菌：它们有一层额外的外膜，像给细菌套了一件防护服，让大多数候选分子根本进不去。"如何让药物穿过革兰阴性菌的外膜"是一个困扰了化学家几十年的难题，至今没有通用解法。这也是为什么 WHO 把多种革兰阴性耐药菌列为最高优先级——它们既最危险，又最难造出新药对付。
谁在做、做到了哪一步：噬菌体与新思路
面对枯竭的小分子抗生素管线，研究者在探索几条替代路线：
- 噬菌体疗法（phage therapy）：噬菌体是专门感染细菌的病毒。它精准、能自我增殖、且能随细菌进化"共同进化"。2016 年，加州大学圣地亚哥分校的 Steffanie Strathdee 在丈夫感染全耐药鲍曼不动杆菌、命悬一线时，紧急组织了静脉噬菌体治疗，使其转危为安——这一"同情用药"案例推动了噬菌体研究的复兴[phage]。但噬菌体疗法仍主要以个案/临床试验形式存在，尚未成为获批的标准疗法，面临精准匹配、监管、规模化等难题。
- 新型抗菌分子与靶点：寻找全新作用机制的化合物，以绕开已有耐药。如针对革兰阴性菌的新药 cefiderocol 等已获批，但数量远赶不上耐药速度。
- 单克隆抗体、抗毒力策略、微生物组干预：不直接杀菌，而是中和毒素或剥夺细菌的致病能力，理论上更难诱导耐药——多数仍处早期阶段。
诊断也是关键一环：很多抗生素滥用源于"不知道是细菌还是病毒、就先开广谱药"。快速、精准的诊断（含 ai-in-medical-diagnosis 辅助的判读）能让用药更有的放矢，从源头减少筛选压力。
机器学习也被引入"找新药"这一环。2020 年，麻省理工团队用深度学习模型从海量化合物库中筛选，发现了一种结构与已知抗生素迥异的新型抗菌分子 halicin，对多种耐药菌有效。这是一个令人振奋的概念验证——AI 或许能帮我们在被遗忘的化学空间里重新发现抗生素。但要清醒：从"实验室里杀死细菌的分子"到"安全有效的获批新药"，中间是漫长、昂贵、九死一生的开发过程，目前这类 AI 发现的候选大多仍在临床前阶段。
代价与争议
- One Health：不只是医院的问题。 全球抗生素的相当大一部分用于畜牧业（促生长、预防性投药）。耐药基因在人、动物、环境（土壤、水体）间循环——"One Health（人—动物—环境一体健康）"框架强调，只盯着医院开药是不够的。
- 激励与可及的两难。 既要鼓励药企研发新药，又要严格限制其使用以延缓耐药；既要为富国保留"最后防线"，又要让低收入国家用得起基础抗生素——这些目标彼此冲突。
- 可及性的双重不公。 一方面，许多低收入地区因可及性差，连一线抗生素都不够用，死于本可治愈的感染；另一方面，监管松散又导致滥用。AMR 既是"用太多"也是"用不上"的问题。
- 数据的不确定性。 GBD 等全球估计依赖建模，许多高负担地区的实验室监测数据稀缺，真实数字可能被系统性低估。
- 耐药也可能"逆转"。 在停用某种抗生素后，部分耐药菌因携带耐药基因的代价而被敏感菌挤回——这意味着用药策略（轮换、限制）本身可能是工具，但其效果因菌、因环境而异，远未成定论。
- 行为难改。 减少不必要处方、改变畜牧用药、提高公众认知——这些行为与制度的改变，往往比研发新药更难、更慢。
- "超级细菌"叙事的双刃。 把 AMR 包装成"末日超级细菌"既能引起重视，也可能引发恐慌或宿命感；而它真实的形态更多是缓慢累积、悄无声息地让常规感染越来越难治。
- 疫苗的被忽视作用。 预防感染（如肺炎球菌、流感疫苗）能直接减少抗生素使用，是被低估的抗耐药手段——少生病，就少用药，就少筛选耐药菌。
未知的边界
- 能否设计出"难以被耐药"的抗菌策略（如抗毒力、噬菌体鸡尾酒），从根本上跳出"用药—耐药—再找新药"的军备竞赛？
- 用什么经济机制才能真正复活抗生素研发管线，让"少卖"的药也能盈利？
- 噬菌体疗法能否从个案走向标准化、规模化、可监管的常规治疗？
- 机器学习能否从海量化合物库中挖掘出全新作用机制的抗生素候选（如近年报道的 AI 筛选新抗菌分子）？
- 如何让药物穿透革兰阴性菌的外膜——这道困扰化学家几十年的难题有没有通解？
- 如何在全球范围内可靠地监测耐药，尤其是在数据最匮乏却负担最重的地区？
- 在 One Health 框架下，如何协调人、畜、环境三方的抗生素使用，而不让一方的努力被另一方抵消？
跨域连接
- 疫苗接种：疫苗从两条路径减少抗生素使用：直接预防细菌病（肺炎球菌结合疫苗降低侵袭性感染，包括耐药血清型），以及预防那些会触发经验性用药的病毒病（如流感）。这使疫苗成为少数在减少用量的同时不牺牲疗效的抗耐药手段。需要一并说明的约束是血清型替代——被覆盖的血清型减少后，未覆盖者可能补位，因此收益要靠持续监测确认，不能一次性宣布。
- 生命之树与系统发育：耐药不只沿细菌世系垂直传递，还通过质粒、转座子在物种之间水平转移——黏菌素耐药基因 mcr-1 就位于质粒上。后果是耐药基因的系统发育与细菌的系统发育不是同一棵树。监测因此必须测序基因而不能只鉴定菌种；也正因为如此，畜牧、污水与临床只是同一条基因流的三个采样点。
- 市场失灵与公共品：新抗生素的社会价值来自"留着不用"，收入却来自"卖得多"，价值与销量方向相反。所以修复方式是脱钩（delinkage）：按可得性而非销量付费的订阅制（英国 NHS 的试点）与 PASTEUR 式方案，本质上是把抗生素当作待命的公共品来采购。可检验的指标不是价格，而是进入临床阶段的全新作用机制化合物数量是否回升。
- 药物化学：革兰阴性菌之所以难攻，限制在物理化学层面：分子要穿过外膜孔蛋白，通常得小、极性、带正电、刚性不高，而这套要求与口服成药性规则以及躲避外排泵的要求彼此冲突，可用的化学空间因此极窄。这也界定了 AI 筛选的上限——halicin 一类的发现证明模型能在被忽略的化学空间里翻出苗头，但它找到的分子仍要过同一道渗透与外排的墙。
- 传染病建模与监测：2019 年的"127 万例直接归因、495 万例相关"对应两个不同的反事实：前者问"若这些菌不耐药会怎样"，后者问"若根本没发生这次感染会怎样"。两个数都对，含义不同。2024 年发表的预测（2025 至 2050 年累计逾 3900 万例直接归因死亡）建立在同一套模型上，而许多高负担地区的微生物学监测数据极其稀缺——这是整个议题里不确定性最大的部分，也是最该优先投资的部分。
参考文献
- Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet 399, 629–655 (2022). DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0.
- Liu, Y.-Y. et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. The Lancet Infectious Diseases 16, 161–168 (2016). DOI: 10.1016/S1473-3099(15)00424-7.
- Schooley, R. T., Strathdee, S. A. et al. Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 61, e00954-17 (2017). DOI: 10.1128/AAC.00954-17.
- World Health Organization. WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024. Geneva: WHO (2024).
延伸阅读
- Strathdee, S. & Patterson, T. The Perfect Predator: A Scientist's Race to Save Her Husband from a Deadly Superbug. Hachette Books, 2019.