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代谢与内分泌2020s约 14 分钟阅读

GLP-1 与肠促胰素：肥胖治疗从"减肥针"回到激素回路

GLP-1 and Incretins — From a Weight-Loss Shot Back to Hormone Circuits

2021 年 6 月 4 日，美国食品药品管理局批准司美格鲁肽 2.4 mg 周制剂（商品名 Wegovy）用于慢性体重管理。这是 2014 年以来，美国批准的第一款面向广泛肥胖或超重成人的减重药。 批准依据来自 STEP 系列试验。在没有糖尿病的超重或肥胖成人中，68 周平均减重约 15%。

GLP-1肠促胰素肥胖治疗司美格鲁肽替尔泊肽

2021 年 6 月 4 日，美国食品药品管理局批准司美格鲁肽 2.4 mg 周制剂（商品名 Wegovy）用于慢性体重管理。这是 2014 年以来，美国批准的第一款面向广泛肥胖或超重成人的减重药。

批准依据来自 STEP 系列试验。在没有糖尿病的超重或肥胖成人中，68 周平均减重约 15%。

2022 年 6 月，SURMOUNT-1 把替尔泊肽（tirzepatide）的最高剂量组推到约 21%。2023 年 11 月，SELECT 试验证明同一分子能降低心血管硬终点。

这一页要讲的，不是又一种"网红减肥针"，而是肠促胰素（incretin）生理学如何被做成药、它改写了什么、又在哪里停住。

肥胖在这里被当成需要长期干预的慢性病，而不是一次减重挑战。

破除误解：GLP-1 不是一支"减肥针"

公众常把这类药当成化妆品式的注射：打针就能瘦，瘦了就完事。这个画面漏掉了三件关键事实。

第一，它模拟的是体内已有的肠促胰素信号，而不是外来的"燃脂开关"。进食后，小肠 L 细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1），K 细胞释放葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。它们促进胰岛素、抑制胰高血糖素、减慢胃排空，并经由迷走神经与下丘脑压低食欲。药物把这条短暂的餐后信号拉长、放大。

第二，它不是意志力的替代品，也不是对"管不住嘴"的惩罚。肥胖有激素、遗传与环境底座。药物改的是饥饿与饱腹的设定，不是一个人的品格。停药后体重回升，说明被改写的是生理回路，而不是一次"改好了习惯"的疗程。

第三，减掉的不全是脂肪。STEP 1 的双能 X 线吸收法（DXA）亚组显示，脂肪下降多于瘦体重，但瘦体重仍绝对减少：脂肪质量约降 19.3%，瘦体重约降 9.7%。对老年人与肌少症风险者，这不是边角料。

现场：GLP-1 与 GIP 是两条被拉长的餐后信号

这条回路并不新。GLP-1 在 1980 年代被鉴定时，首先被当作一种促胰岛素激素；食欲与体重是后来才被认真写成适应证的。

天然 GLP-1 在体内几分钟就会被二肽基肽酶-4（DPP-4）切掉，激素本身当不了药。第一代激动剂靠分子改造抵抗降解；司美格鲁肽进一步做成每周一次。替尔泊肽则同时激动 GLP-1 与 GIP 受体，是所谓的双激动剂。

多伦多大学的 Daniel J. Drucker 等人把这套回路从基础生理推到临床：受体在胰岛、胃肠道、脑干与下丘脑都有分布。减重主要来自中枢性的食欲抑制，而不是"把胃封住"。胃排空延迟解释了恶心，也解释了为什么剂量必须缓慢上调。

它与 糖尿病 的关系同样被写进机制里。GLP-1 促胰岛素是葡萄糖依赖性的：血糖不高时，这条通路几乎不点火，单独使用时严重低血糖少见。这也是它先在 2 型糖尿病获批、再走进肥胖治疗的原因——同一条 内分泌 回路，两个临床出口。

现场：STEP 与 SURMOUNT 把减幅推到手术附近

STEP 1（Wilding 等，2021）入组 1961 名无糖尿病、BMI ≥30（或 ≥27 且有体重相关合并症）的成人，按 2:1 分到司美格鲁肽 2.4 mg 或安慰剂，叠加生活方式干预。

68 周时，平均体重变化为 −14.9% 对 −2.4%（估计治疗差 −12.4 个百分点，95% 置信区间 −13.4 至 −11.5）。达到 ≥5%、≥10%、≥15% 减重的比例分别为 86.4% 对 31.5%、69.1% 对 12.0%、50.5% 对 4.9%。因胃肠道事件停药者 4.5% 对 0.8%。

STEP 1 延长期给出了另一半故事。327 名完成主试验的受试者停药并停止生活方式干预后，一年内司美格鲁肽组平均回升 11.6 个百分点，约等于此前减幅的三分之二，净减重只剩 5.6%。多数代谢指标也退回基线附近。

SURMOUNT-1（Jastreboff 等，2022）入组 2539 人，随访 72 周。按治疗方案估计划，替尔泊肽 5 mg、10 mg、15 mg 的平均减重分别为 −15.0%、−19.5%、−20.9%，安慰剂 −3.1%。15 mg 组中 91% 减重 ≥5%，57% 减重 ≥20%；安慰剂分别为 35% 与 3%。这已经接近某些减重手术的一年减幅。两条试验不是头对头比较，不能直接说"替尔泊肽一定比司美格鲁肽强一截"。

路线代表药物关键试验标志结果
GLP-1司美格鲁肽 2.4 mgSTEP 1 / SELECT−14.9%；MACE 风险比 0.80
GLP-1 + GIP替尔泊肽 5–15 mgSURMOUNT-115 mg：−20.9%

现场：SELECT 把减重药写进结局医学

减重本身不等于救命。2023 年 11 月发表的 SELECT 试验，第一次在没有糖尿病的超重或肥胖人群里，用硬终点回答了这个问题（详见 SELECT 试验剖析）。

17604 名 45 岁以上、已有心血管疾病、BMI ≥27、无糖尿病的成人，按 1:1 分到司美格鲁肽 2.4 mg 或安慰剂。平均随访 39.8 个月。

主要终点——心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中——发生率 6.5% 对 8.0%，风险比 0.80（95% 置信区间 0.72–0.90）。相对风险约降两成，绝对差 1.5 个百分点，大约 67 人治疗三年多避免一次事件。单独的心血管死亡为 2.5% 对 3.0%，未达显著；获益主要由非致死事件驱动。

因不良事件永久停药者 16.6% 对 8.2%，其中胃肠道原因约 10.0% 对 2.0%。2024 年 3 月，FDA 据此给 Wegovy 加上了降低主要不良心血管事件风险的适应证。肥胖药第一次有了一张"不只是秤上的数字"的监管通行证。

现场：短缺、复配与谁先用上药

批准之后立刻撞上产能。糖尿病剂量的司美格鲁肽被大量超适应证用于减重，Wegovy 在美国长期缺货。药品一旦进入 FDA 短缺名单，复配药房就可以合法配制"近似拷贝"。2022 年起替尔泊肽、司美格鲁肽先后上短缺名单，网络诊所与复配制剂随之爆发。

复配药未经 FDA 审评，剂量、无菌与杂质控制参差不齐。FDA 于 2024 年 10 月宣布替尔泊肽短缺结束，12 月复审维持该结论；2025 年 2 月宣布司美格鲁肽注射剂短缺结束。大规模复配的法律空间随之收窄。

真正的分配问题并没有消失。名单上的适应证、保险是否报销、谁先获得有限的药，仍然是卫生系统的优先排序问题——这正是 公平卫生优先排序 要处理的那类组合决策，而不是把药开出去就算完成。

代价与争议

  • 胃肠道反应是规则，不是例外。 恶心、呕吐、腹泻、便秘多出现在剂量上调期，多数为轻到中度，但足以让一部分人停药。胃排空延迟还带来麻醉误吸风险，围手术期需要把用药史说清楚。
  • 瘦组织会跟着掉。 脂肪减得更多，瘦体重仍绝对下降。没有蛋白摄入与阻力训练的配合，快速减重可能把肌肉一并带走。
  • 谁不能用。 个人或家族甲状腺髓样癌病史、2 型多发性内分泌腺瘤病（MEN2）、妊娠期不以减重为目的使用、对该药过敏，都是明确禁区。有胰腺炎病史或严重胃肠动力障碍者需格外谨慎；2 型糖尿病患者若同时用胰岛素或磺脲类，还要防低血糖。
  • 长期未知仍在。 啮齿类甲状腺 C 细胞肿瘤写进了黑框警告，人类证据尚未坐实。胆囊疾病、糖尿病视网膜病变进展、停药后的代谢反弹，随访还不够长。
  • 它更像慢性病用药，而不是一个疗程。 停药回升不是患者"又没毅力"，而是信号被撤走后设定点回弹。把终身注射、高价与供应瓶颈加在一起，可及性本身就成了疗效的一部分。

未知的边界

  • 心血管获益有多少来自减重本身，有多少来自血压、炎症或直接的血管作用？SELECT 不能把这几条拆开。
  • 十年尺度上，骨量、肌肉、生育与神经精神结局会怎样？现有试验的窗口太短。
  • 口服制剂与三激素（GLP-1/GIP/胰高血糖素）激动剂能否在不放大毒性的前提下，缩小注射负担与价格门槛？管线数字在大型结局试验之前，还不宜写成已兑现的疗效。
  • 停药后怎样维持：低剂量续贯、强化运动，还是接受回升？还没有可推广的方案。
  • 在一级预防、不同族裔与更瘦的代谢异常人群里，净获益会不会翻面？

跨域连接

  • 糖尿病：肠促胰素先被做成降糖药，再被做成减重药，不是营销转向，而是同一条餐后回路的两个出口。GLP-1 促胰岛素依赖血糖，所以单独使用时严重低血糖少见；2 型糖尿病里的胰岛素抵抗，则解释了为什么同类药在有糖尿病的肥胖者身上减幅通常小于 STEP 1。把"降糖"和"减重"看成两件无关的事，会看不懂这代药为什么先从胰岛走进下丘脑。
  • 行为经济学：肥胖叙事长期把失败归因于当下偏好压过未来健康。药物压低的是饥饿信号，而不是给意志力加杠杆。停药后体重回升，说明被改变的是生理约束，不是时间偏好本身。把回升读成"又没毅力"，是把一个激素干预的撤药效应，误写成品格鉴定。
  • 公共卫生：一种有效的个体药物，不会自动变成人群干预。产能、价格、适应证和处方渠道决定了谁先用上。短缺期的复配浪潮说明：当正规供给跟不上需求，灰色供给会填进来，质量风险随之从工厂转移到药房。肥胖的上游仍是食物环境与活动环境；药改变的是已患病者的轨迹，不是致胖环境本身。
  • 统计学：STEP 报的是平均减幅，SELECT 报的是风险比。前者必须与达到 5%、10%、15% 的人数一起读，否则会把"平均 15%"听成人人如此；后者必须与 1.5 个百分点的绝对差、以及心血管死亡未单独显著这一层级检验结果一起读。相对风险降两成与"救了所有人的命"之间，隔着分母、随访时间和复合终点的拆解。
  • 机会成本：一支高价周制剂要覆盖数以千万计的潜在适用者，支付方花出的每一元都对应被放弃的其他健康干预。SELECT 证明"有效"，并没有证明"对所有超重者都值得买"。先把药给已有心血管疾病、基线风险更高的人，还是按 BMI 铺开，答案会随药价与预算同时移动。

参考文献

  • Wilding, J. P. H. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 384, 989–1002 (2021). DOI: 10.1056/NEJMoa2032183.
  • Jastreboff, A. M. et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine 387, 205–216 (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.
  • Lincoff, A. M. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine 389, 2221–2232 (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2307563.
  • Drucker, D. J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism 27, 740–756 (2018). DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.001.
  • Drucker, D. J. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Molecular Metabolism 57, 101351 (2022). DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101351.
  • Wilding, J. P. H. et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism 24, 1553–1564 (2022). DOI: 10.1111/dom.14725.

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