弗莱明青霉素皿：1928 年圣玛丽医院的污染培养皿与 1929 年报告

破除误解：发现不是成药，溶菌酶也不是青霉素#

第一个误解，是把“看见抑菌圈”写成“发明了一种药”。1929 年论文给出的是一种霉培养物对某些细菌的拮抗，以及他把这种活性命名为 penicillin（青霉素）。它没有给出稳定、可标定、可在人体内重复兑现的制剂。把发现写成成药，会把后来必须另做的分离、稳定、放大和临床比较，误记成这只皿里已经装好的结论。药物研发 后来把这些关口写成制度。1928 年还没有走进那条制度。

第二个误解，是把 1922 年的溶菌酶（lysozyme）当成青霉素的预告片或同一物质。溶菌酶来自组织与分泌物：弗莱明当时报告，鼻涕、眼泪一类体液能溶解某些细菌。那是宿主自身的酶活性。1928 年皿上的活性来自外来霉落分泌的物质。两条观察都训练了他对“有东西在杀菌”的敏感，但敏感不是同一份证据。把溶菌酶页码写进 1929 年这篇青霉论文，是对象错位。

第三个误解，是把一次偶然污染写成已经可重复的筛选流水线。弗莱明当时在看葡萄球菌菌落形态的变异，不是按土壤样品逐皿搜寻抗菌物质。塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）实验室后来对放线菌做的系统筛选，属于另一套装置，也通向另一味药。偶然青睐有准备的头脑，这句话可以成立。成立，不等于 1928 年已经有一条可以外包给技师的筛药流水线。流水线会留下方案、对照和淘汰记录。这只皿留下的是一次被看见、被记下、被发表的污染。

第四个误解，是把培养皿观察写成随机对照试验。皿上没有被随机分配的病人，没有密封信封，也没有不知分组的读片委员会。它回答的是：霉落邻近处，葡萄球菌的生长是否被挡住或被溶解。它不回答：一种提纯物质进入人体后，死亡与影像是否优于当时的标准处理。后一问要到 1948 年 MRC 链霉素试验 才被写成可公开核对的病房装置。把抑菌圈读成随机对照，会把证据等级抬到这只皿从未声称的高度。

第五个误解，是把它读成 李斯特 1867 年石炭酸系列 的霉菌版，或读成 塞麦尔维斯、1847 年维也纳含氯洗手表 的伦敦续集。李斯特发表的是开放性骨折病例与抗菌原则，干预是化学剂处理敷料、器械与伤口。塞麦尔维斯发表的是两间产科的月度死亡对比，干预是含氯洗手。弗莱明发表的是实验室皿上的微生物拮抗。三条线都与感染有关，证据对象却不是同一张表。把三人焊成“消毒英雄接力”，会让每份资格消失。

对象：皿、菌、霉、抑菌带，以及 1929 年论文主张了什么#

现场在帕丁顿的圣玛丽医院，实验室属于阿尔姆罗思·赖特（Almroth Wright）长期主持的接种部。弗莱明研究的菌是化脓性葡萄球菌。皿是固体培养基上的平面培养——这种平面本身，是 罗伯特·科赫 一代把细菌写成可分离菌落之后才成为日常的装置。没有固体平面，污染会混进肉汤，不容易被看成一圈边界。边界被看见，前提是科赫之后的平板技术已经变成伦敦教学医院的家具。家具不是青霉素。家具只说明：这只对象为何长成“圈”，而不是一瓶浑浊。

后来叙述常把一句口头禅安在他口中，并让前助手默林·普赖斯（D. Merlin Pryce）站在旁边作证。1929 年论文没有写这句台词，也没有把发现过程写成一部带日期的日记。史学界后来对“哪一天、谁先指着那圈空白”有过考据，细节并不统一。本页不把事后采访当成论文正文。论文正文可核对的，是一张被描述、被照相的污染皿，以及随后对霉培养物滤液所做的拮抗观察。

罗纳德·黑尔（Ronald Hare）后来提出一种气象学式的重建：先有一段偏凉的天气让霉落生长，再转暖让葡萄球菌铺开，于是抑制带显得格外清楚。这是后人对“为何偏偏这一次能被看见”的假说。假说可以讨论。它不能改写 1929 年已经印出来的主张。主张是拮抗被观察到了，不是伦敦气象局已经完成因果判决。

霉落当时被送到院内做形态学判断，一度靠近青霉属里偏红的种类；随后美国菌学家查尔斯·汤姆（Charles Thom）把弗莱明这株菌归入特异青霉（Penicillium notatum）。再往后，工业上广泛使用、一度被称为产黄青霉（P. chrysogenum）的高产株，与弗莱明原株并不是同一条分类学句子。2011 年，Houbraken、Frisvad 与 Samson 根据分子与形态证据，把弗莱明原株修订为 Penicillium rubens。修订属于事后的菌种鉴定史。1928 年没有完成分类学终审。本页把 1928 年写成：一株会在皿上留下抑菌带的青霉。种加词以当时发表与后来的鉴定分层来写，不把终审提前。

1929 年论文的标题把重点放在实验室用途：青霉培养物的抗菌作用，特别是它们在分离流感杆菌（当时写作 B. influenzae，后归入流感嗜血杆菌）时的用处。他报告的谱，是一种选择性，而不是“杀死一切细菌”。对化脓性球菌、肺炎球菌、淋球菌、白喉杆菌一类，滤液表现为抑制或溶解；对当时称为流感杆菌、大肠杆菌的一类，活性弱得多。选择性被他写成工具：压住皿上那些更旺盛的杂菌，好让流感杆菌被看见。工具主张很具体。具体，仍不是药房里的药。

论文也写了毒性观察的方向：在他当时采用的动物与白细胞观察里，这种活性看起来不像石炭酸那样同时伤害宿主细胞。这句话常被后来的普及读物放大成“已经证明对人体无毒”。放大过度。它证明的是：在他发表的那一组观察里，粗制品没有立刻表现出李斯特式化学剂的那种组织苛刻。它没有证明长期给药、稳定制剂、感染灶内的可重复疗效。弗莱明甚至把可能的用途写成局部防腐的设想，而不是已经完成的治疗试验。设想可以写进讨论。讨论不是 临床试验 报告。

它明确没有主张的，还有化学身份。1929 年没有给出后来被称为 β-内酰胺的环，没有给出晶体结构，也没有给出可在工厂里复现的分离流程。钱恩在牛津翻到这篇文献、弗洛里把化学与动物感染模型重新做成项目，是 1930 年代末到 1940 年的事。1940 年 The Lancet 那篇动物感染比较，证明的是另一层对象：经过分离尝试的物质，能在活体内改变本会致命的细菌感染结局。那一层不在 1929 年的皿上。把小鼠存活表写进圣玛丽的污染皿，是时间错位。

它测到了什么，没有测到什么#

它测到的，首先是空间上的拮抗：霉落邻近处，葡萄球菌菌落变透明、变稀疏，或根本铺不过去。其次是：把霉培养物的滤液拿到别的细菌观察里，选择性仍然在。再次是：他把这种活性命名，并公开建议用于实验室分离流感杆菌，同时留下防腐应用的可能。公开很重要。公开意味着别人可以索取菌种、重复看见那一圈空白，而不必相信一次私人奇迹。

它没有测到的，是制剂作为药物的最低工程条件。粗滤液不稳定，活性随放置与处理迅速消失——1929 年文本自己把不稳定写成限制，而不是写成已经克服的工艺。没有稳定，就没有可运输的剂量单位。没有剂量单位，病房无法比较“给了多少”。没有比较，就没有后来那种能写进说明书的适应证。缺的不是一句更激动的形容词。缺的是化学、发酵放大与临床比较这三截还没有接上的管子。

它也没有测到战时产量。皮奥里亚的深层发酵、玉米浆工艺、以及从一只哈密瓜上选出的高产株，属于 1941 年之后跨大西洋的工业史。诺曼底登陆时盟军能为伤员普遍提供制剂，说明工程已经被战争催熟。那正是 抗生素时代 页把开启年放在 1942 的理由：成药进入可及性，而不是皿上的圈被看见。两页必须分开。分开之后，1928 年才是可以迁移的证据对象——一次被发表的微生物拮抗，而不是“人类从此有了抗生素”的年报标题。

它更没有测到耐药会怎样成为公共问题。弗莱明 1945 年诺贝尔演说里警告：不足的使用会把细菌“教会”抵抗。那是成药进入日常之后的预言，不是 1929 年论文的主张。抗生素耐药性 页写的是后来被选出来的进化。本页只钉住：皿证明的是抑制，不是永远有效。

反事实：若这只皿被倒掉，缺的是哪一层证据#

若休假归来的人把污染皿直接倒进消毒液，历史上仍可能出现别的抗菌物质。土壤放线菌的系统搜寻、染料化学里的百浪多息（Prontosil），并不依赖圣玛丽这只偶然的圈。反事实因此不能写成“没有这只皿就没有二十世纪的感染治疗”。它只能写成：没有这只被看见、被命名、被印成 1929 年论文的皿，牛津团队在文献里翻到的就不是这条现成的生物学线索。钱恩后来要找的，是一种已知会拮抗细菌、却尚未被做成药的天然产物。线索可以被耽误，也可以被另一条筛药路径替代。替代会改变时间表与菌种来源。它不会把 1928 年这只具体的对象从期刊史上抹成从来没有发生。

若弗莱明只把观察写成“分离流感杆菌的小技巧”，而不给出 penicillin 这个可被检索的名字，接收史会更窄。实验室手法可以在同事间口耳相传，却不容易在十年后被牛津的生物化学家从过刊里钓出来。命名把一次污染变成文献对象。文献对象仍不是药。它只是让后史有了一个可以引用的句柄。

若 1930 年代那些试图抓住活性却抓不住稳定性的化学尝试被写成“已经失败、不必再试”，牛津项目可能不会重启。失败的是当时的分离条件，不是皿上那圈空白。把早期化学失败当成生物学观察的取消，会让证据等级再次错位：观察已经被发表；制剂工程还没有完成。两者必须分开记账。

若读者坚持把 1928 年读成已经量产，反事实会变得无法讨论。因为一旦量产被提前写入，缺失的工程就从故事里消失，只剩下天才与幸运。幸运可以是真的。真的幸运仍然要被写成：幸运发生在科赫之后的平板上、发生在一个已经见过溶菌酶的观察者眼里、发生在一篇愿意把限制与实验室用途写进正文的论文里。幸运不是工厂。工厂在后史。

跨域连接#

• 抗生素时代：总览页把开启年写成 1942，讲的是提纯、发酵放大与战时可及性怎样把一种物质变成能进入人体的药。本页钉住的是 1928 年那只污染皿与 1929 年报告。看见抑菌圈不是成药。把登陆日产量写进圣玛丽的培养皿，会把工程史提前报销。两页必须分开：一页管时代，一页管对象。
• 发酵：巴斯德证明发酵是活细胞的工作，厨房里的酒与酸菜是受控的微生物化学。1928 年的皿只证明一株霉会在邻域留下拮抗。它不是一台已经调好的工业发酵罐。后来用深层培养把产量从实验室桌面拉到军需规模，属于化学史与战争史的后半段。本页不复述任何培养基配方。它只指出：发酵总览讲的是代谢路径被认识；这只皿还停在路径被看见之前。
• 化学工程：工程页讲的是把烧杯反应放大时出现的传热、传质与过程安全。1929 年论文恰好缺这一截。滤液不稳定、无法标定、无法运输，都是放大尚未开始的症状，不是已经失败的工厂验收。牛津与皮奥里亚后来要解决的，是过程而不是再看一次圈。本页因此把“还缺什么工程”写成证据边界，而不是写成可照做的工艺说明。
• 多萝西·霍奇金：霍奇金用 X 射线晶体学 给出青霉素分子的三维结构，那是 1940 年代的化学判决，用来回答原子如何排列。1928 年的皿不知道环在哪里，也不知道后来被称为 β-内酰胺的骨架。结构页证明的是晶体与衍射；本页证明的是微生物拮抗。没有结构，药化学仍可以先凭活性摸索；没有这只皿，结构课题不会以这个名字出现。两层证据不要并成一次“看见分子”。
• 李斯特石炭酸：1867 年《柳叶刀》发表的是开放性骨折系列与抗菌原则，干预是化学剂处理接触面。1928 年发表的是皿上的霉菌拮抗，没有病房截肢表，也没有石炭酸那种可被写成敷料规则的化学干预。李斯特走在菌种鉴定之前；弗莱明走在成药工程之前。两条“之前”都真实，对象却不能互换。本页不把石炭酸系列改写成青霉素的预演。
• 细菌理论革命：革命页把巴斯德、科赫、李斯特与塞麦尔维斯放进同一条十九世纪因果链：特定活物、特定疾病。1928 年的皿预设这条链已经成立，否则葡萄球菌不会被当成值得单独铺在皿上的对象。它新做的不是再证明一次致病，而是看见微生物之间也会互相抑制。革命页负责地基。本页负责地基铺好之后，一只被污染的皿怎样把“抗菌物质可以来自霉”写进期刊。
• MRC 链霉素试验：1948 年报告比较的是短缺条件下的随机分配、信封与六个月结局。1929 年报告比较的是霉落两侧的菌落形态。试验页证明一种已经存在的药在肺结核病房里相对于卧床意味着什么。本页证明一种还不是药的滤液在皿上意味着什么。把抑菌圈读成随机对照，既抬高了培养皿，也贬低了后来必须另做的试验装置。

参考文献#

1. Fleming, A. “On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzae.” British Journal of Experimental Pathology 10(3), 1929, 226–236.
2. Fleming, A. “On a Remarkable Bacteriolytic Element Found in Tissues and Secretions.” Proceedings of the Royal Society B 93(653), 1922, 306–317. DOI: 10.1098/rspb.1922.0023
3. Chain, E., Florey, H. W., Gardner, A. D., Heatley, N. G., Jennings, M. A., Orr-Ewing, J. & Sanders, A. G. “Penicillin as a Chemotherapeutic Agent.” The Lancet 236(6104), 24 August 1940, 226–228. DOI: 10.1016/S0140-6736(01)08728-1
4. Hare, R. The Birth of Penicillin and the Disarming of Microbes. George Allen & Unwin, 1970.
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6. Houbraken, J., Frisvad, J. C. & Samson, R. A. “Fleming’s Penicillin Producing Strain Is Not Penicillium chrysogenum but P. rubens.” IMA Fungus 2(1), 2011, 87–95. DOI: 10.5598/imafungus.2011.02.01.12
7. Macfarlane, G. Alexander Fleming: The Man and the Myth. Harvard University Press, 1984.
8. Bud, R. Penicillin: Triumph and Tragedy. Oxford University Press, 2007.

延伸阅读#

• Lax, E. The Mold in Dr. Florey’s Coat: The Story of the Penicillin Miracle. Henry Holt, 2004.
• Wainwright, M. “Moulds in Ancient and More Recent Medicine.” Mycologist 3(1), 1989, 21–23.
• Fleming, A. Nobel Lecture: “Penicillin.” Nobel Prize in Physiology or Medicine, 11 December 1945.